现代生物工程的主要内容

现代生物工程技术是由多学科的理论、技术与工程原理综合而成的边缘学科，内容庞杂，按操作对象及目的可分为基因工程（gene engineering，也称遗传工程）、细胞工程（cell engineering）、发酵工程（fermentation engineering，有时称为微生物工程）、酶工程（enzyme engineering）和生物反应器工程（bioreactor engineering）。前两者的作用是将常规菌（或动植物细胞株）作为特定遗传物质受体，使它们获得外来基因，成为能表达超远缘性状的新物种——“工程菌”或“工程细胞株”。后三者的作用则是为这一有巨大潜在价值的新物种创造良好的生长与繁殖条件，进行大规模培养，以充分发挥其内在潜力，为人们提供巨大的经济效益和社会效益。但广义上的生物工程还包括生物医学工程（如人体信息的检测与分析、康复医学等），甚至仿生学。

1.基因工程

基因是脱氧核糖核酸（DNA）分子上的一个特定片段。不同基因的遗传信息，存在于各自片段上的碱基排列顺序之中。基因的精确复制，保证了遗传信息的代代相传；基因通过转录出的信使核糖核酸（mRNA），指导合成特定的蛋白质，使基因得以表达，去完成特定的生命活动。因此，基因是遗传之本，是控制生命活动的“蓝图”。利用微生物能产生出对人类有用的抗生素（antibiotic）、氨基酸（amino acid）和酶制剂（enzym epreparation），是因为微生物体内含有合成这些物质的基因；家蚕能吐出蚕丝，是因为家蚕含有丝素蛋白基因；豆科植物能固定大气中的氮，因而可在肥料不多的土壤里茁壮成长，这是因为与豆科植物根部共生的微生物中含有固氮基因，从而使这些生物各得其所，各有千秋。但是微生物不能生产出人类胰脏才能产生的胰岛素（insulin）、人类免疫细胞分泌的干扰素（interferon）等医学上极其珍贵的药物，因为微生物中没有人的这些基因。多少个世纪以来，人类通过人工选择、杂交育种等方法，培育出许许多多集父母本的优良性状于一身的生物新品种，但这些常规的育种方法不能按照人们预定的目的，定向地改变生物的遗传特征，特别是杂交育种在不同物种之间还存在着不可逾越的鸿沟，人们一直渴望着一种能定向培育生物新品种的方法。

基因工程的诞生使生命科学发生了革命性变化，标志着人类已进入改造和创建新生命形态的时代，并展现出其光辉的未来。基因工程的原理是应用人工方法把生物的遗传物质，通常是脱氧核糖核酸（DNA）分离出来，在体外进行切割、拼接和重组，然后将重组的DNA导入某种宿主细胞或个体，从而改变它们的遗传品性；有时还使新的遗传物质（基因）在新的宿主细胞或个体中大量表达，以得到基因产物（多肽或蛋白质）。这种通过体外DNA重组技术创造新生物，并给予特殊功能的技术称为基因工程，有时也称重组DNA技术。

基因工程诞生40多年来，研究工作成果主要体现在基因工程医药方面。例如，通过“工程菌”生产干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等人类重要的医药产品；通过转基因动物生产医药品和优质营养品；基因技术获得的农作物能够抵抗各种病虫害等。随着后基因组计划的进行，基因结构与功能的研究，不仅为疾病的诊断和治疗提供了支持，还为重组DNA新药、新疫苗、新诊断试剂的设计与研发提供新途径，并为临床医学诊断、预防和治疗带来新的变革。

蛋白质工程是指在基因工程的基础上，结合蛋白质结晶学、计算机辅助设计和蛋白质化学等多学科的基础知识，通过对基因的人工定向改造等手段，对蛋白质进行修饰、改造和拼接以生产出能满足人类需要的新型蛋白质的技术。1983年，美国GENE公司的Ulmer博士首先提出了蛋白质工程，它是指按照特定的需求，对蛋白质分子进行设计和改造的工程，实现从氨基酸序列预测蛋白质的空间结构和生物功能，设计合成具有特定生物功能的全新蛋白质，这也是蛋白质工程最根本的目标之一。蛋白质工程的实践依据是DNA指导蛋白质的合成，因此，人们可以根据需要对负责编码某种蛋白质的基因进行重新设计，使合成出来的蛋白质结构符合人们的要求。自此以后，蛋白质工程迅速发展，已成为现代生物工程技术的重要组成部分。由于蛋白质工程是在基因工程的基础上发展起来的，在技术方面有诸多同基因工程技术相似的地方，因此蛋白质工程也被称为第二代基因工程。蛋白质工程第一个十分成功的范例是在世界上首次人工合成牛胰岛素，成为轰动世界的大事件。

定点诱变（site-directed mutagenesis）的成功，人们将可更自如地改造蛋白质和生物。有人设想通过蛋白质工程，有可能获得更加耐热、耐酸或耐碱、酶活性更高、专一性更强和空间结构更加稳定的酶，有可能研制出新一代的疫苗，科学家通过对胰岛素的改造，已使其成为速效型药品。如今生物和材料科学家正在积极探索将蛋白质工程应用于微电子方面，用蛋白质工程方法制成的电子元件，具有体积小、耗电少和效率高的特点，因此蛋白质工程有极为广阔的发展前景。

代谢工程（metabolic engineering）被称为第三代基因工程，是生物工程的一个新的分支，即通过基因工程的方法改变细胞的代谢途径。依据对生物代谢途径及其调控机制的认识，通过对影响代谢产物分配的主要因素（酶基因机器调节因子）及代谢产物形成量关系的分析，确定遗传修饰的分子靶标，对这些分子靶标的遗传修饰可使目标代谢物形成量有一定的提高甚至达到所期望的程度。因此，代谢工程是一门利用重组DNA技术对细胞物质代谢、能量代谢及调控网络信号进行修饰与改造，进而优化细胞生理代谢、提高或修饰目标代谢产物及合成全新目标产物的新学科。它把量化代谢流及其控制的工程分析方法和用以精确制订遗传修饰方案并付诸实施的分子生物学综合技术结合起来，以“分析-综合”反复交替操作、螺旋式逼近目标的方式，在较广范围内改善细胞性能，以满足人类对生物的特定需求。1991年，美国加州理工学院化学工程系教授Bailey首先提出代谢工程这个概念，它来自于反应工程和用于生化反应途径分析的热力学，强调整体的代谢途径而不是个别酶反应，常用的名词术语有推理性代谢工程（constructive metabolic engineering）、逆代谢工程（inverse metabolic engineering）、途径（pathway）、通量/物流（flux）、代谢网络（metabolic network）、节点（node）、代谢物流分析（metabolic flux analysis）、弹性系数（elastic coefficient）、物流分担比（flux spit ratio）、代谢控制分析（metabolic control analysis）、物流控制系数（flux control coefficient）、物流求和理论（flu x summation theory）等。随着对代谢物图谱和代谢途径互作效应进行全方位分析的新技术的建立和应用，人们对代谢过程的理解将更加深入和完善。

2.细胞工程

自人类第一次发现细胞到现在已有三百多年的历史。随着科学技术和实验手段的进步，人们对细胞的认识由浅入深、由表及里、逐步深入。1665年，英国的物理学家胡克（R.Hooke）用自制的显微镜观察了软木（栎树皮）和其他植物组织，发表了《显微图谱》一书，描述了软木由许多小室组成，状如蜂窝，称为“细胞”。实际上，R.Hooke在软木组织中所看到的仅是植物死细胞的细胞壁，但这是人类第一次看到细胞轮廓，人们对生物体形态的认识首次进入了细胞这个微观世界。1675年，A.V.Leeuwenhoek用自制的高倍放大镜先后观察了池塘水中的原生动物和动物的精子，在蛙、鱼的血液中发现了红细胞，之后他又在牙垢中看到了细菌。1831年，布朗（R.Brown）在兰科植物的叶片表皮细胞中发现了细胞核。1835年，迪雅尔丹（E.Dujardin）在低等动物根足虫和多孔虫的细胞内首次发现了透明胶状物质的内含物，称为“肉样质”（sarcoid）。1836年，瓦朗丁（Valentin）在结缔组织细胞核内发现了核仁。1838—1839年，德国植物学家施莱登（M.J.Schleiden）和动物学家施旺（T.Schwann）根据自己的研究和总结前人的工作，首次提出了细胞学说（cell theory）。他们认为“一切生物，从单细胞到高等动植物都是由细胞组成的；细胞是生物形态结构和功能活动的基本单位”。由此论证了生物界的统一性和共同起源。由于这一发现，人们不仅知道了一切高等有机体都是按照一个共同规律发育和生长的，而且认为细胞具有变异能力。由此明确提出细胞是生物有机体的结构和生命活动单位，又是生物个体发育和系统发育的基础，此后细胞学很快发展成为一门新的独立学科，并成为细胞生物学发展的起点。在1885年，德国病理学家魏尔啸（R.Virchow）把细胞理论应用于病理学，证明病理过程在细胞和组织中进行，提出了“疾病为外力引起细胞间内战”的著名论断，发展了细胞病理学，支持与丰富了细胞学说。

从19世纪中叶到20世纪初叶，由于许多科学家应用特定的染色技术及先进的仪器设备，人们逐渐观察到细胞形态和微观结构，并且发现了细胞直接分裂和间接分裂。之后相继发现了中心体、线粒体和高尔基体，诸多发现使大家对细胞结构的复杂性有了较为深入的理解。从此，细胞学的研究从形态结构的观察深入到生理功能、生物化学、遗传发育机制的研究，使用新技术和新方法，特别是体外培养技术的应用，使实验细胞学得到迅速发展，细胞学和相关学科的相互渗透，从而形成一些分支学科。1933年，Ruska设计制造了第一台电子显微镜，许多学者用电镜技术观察了细胞内各种细胞器的亚显微结构，对细胞质的结构和功能的认识又深入了一步，使细胞学的研究得到全面发展。随着生物化学、微生物学与遗传学的相互渗透和结合，分子生物学开始萌芽。随着分子生物学的新成就、新概念、新技术渗入细胞学的各个领域，使从分子水平、亚细胞水平和细胞整体水平来研究细胞的各种生命活动，如生长、发育、遗传、变异、代谢、免疫、起源与进化成为现实，形成细胞生物学。生物体的细胞具有使后代细胞形成完整个体的潜能，其物质基础是每一个细胞都含有本物种所有的全套遗传物质，细胞具有全能性。细胞分化实质上是基因在特定的时间和空间条件下选择性表达的结果。

20世纪60年代，法国的国家病毒学和细胞融合实验室在进行两种小鼠肿瘤细胞的研究实验时，意外地观察到一种新类型细胞的形成，特别是这种新型细胞的核所含的染色体数目等于亲本细胞染色体数的总和，这个结论被进一步的重复实验观察所证实，但是，这些细胞的融合率非常低。后来，日本研究者做出了大的突破，采用灭活仙台病毒诱发细胞的融合能力，诱发人体HeLa细胞和小鼠肿瘤细胞融合，并取得成功，这属于不同目的脊椎动物细胞之间发生的融合，这一细胞工程技术的重大突破为遗传育种、人为促进生物快速进化找到了一条新路。1975年，英国科学家米尔斯坦（Milstein）研制成功了淋巴细胞杂交瘤技术，杂交瘤细胞株产生的抗体称为单克隆抗体（monoclonal antibody）。单克隆抗体问世后很快就应用于临床实践，被称为20世纪80年代的“生物导弹”。因为它能够引导药物定向和有选择性地攻击靶细胞，目前已用于治疗癌症、艾滋病等多种疑难疾病及人类、动物和农作物病害等的快速诊断，成为细胞工程在医学上最重要的成就之一。

所谓的细胞工程（cell engineering）是指以细胞为基本单位，在体外条件下进行培养、繁殖或人为地使细胞的某些生物学特特征按人们的意愿发生改变，从而达到改良品种和创造新品种，或加速繁育动物、植物个体，或获得某种有用物质的目的。细胞工程属于广义的遗传工程，是将一种生物细胞中携带的全套遗传信息的基因或染色体整个导入另一种生物细胞，从而改变细胞的遗传性，创造新的生物类型。所以，细胞工程应包括动植物细胞的体外培养、细胞融合、细胞重组、细胞器移植、克隆和干细胞、染色体工程、固定化细胞和动植物细胞的大规模培养等技术。但也有人认为，固定化细胞应归入酶工程，动植物细胞的大规模培养应列入发酵工程。

近年来，细胞工程领域中最引人瞩目的是细胞融合技术及细胞杂交，并取得一些突破性研究进展。细胞融合技术是应用经紫外线灭活的病毒（如仙台病毒）或聚乙二醇和溶血卵磷脂处理体外培养的细胞，使其细胞膜发生改变，导致细胞相互合并而成多核体。同种细胞融合称为同核体，不同种细胞的融合称为异核体。后者在以后的分裂过程中，不同遗传型染色体混合产生单核合核体。应用这一技术可以分析细胞的质核关系、基因表现的调节和基因在染色体上的定位。细胞杂交是应用细胞融合技术，使不同种细胞的细胞质和细胞核合并。由不同种的体细胞经过细胞融合后形成双核细胞，染色体在分裂过程中互混后产生的杂交单核子细胞便是杂交细胞，也称合核体。应用细胞融合技术可以培育新型生物物种，打破只有同种生物杂交才能育种的限制，实现了种间也可育种的突破。目前，细胞融合技术不但可以把不同种类的植物细胞、不同来源的动物细胞进行融合，而且可以把动植物细胞融合在一起，这一创举对于创造动物、植物、微生物新品种及在医学领域都具有重要的应用价值。

利用细胞工程进行作物育种是迄今人类受益最多的一个方面，已经培育出新品种或品系的有水稻、小麦、玉米等，有希望通过这一技术改良作物的品质，使其更适合人类的营养需求。要实现上述育种目标，就必须采用科学、先进与创新的育种新技术。通过以上染色体工程技术、原生质体培养、花药培养与无性系变异筛选、组织与体细胞杂交技术在农作物育种上开发应用所取得新进展的综述，充分展示了植物细胞工程技术对加快农作物新品种的育种进程，缩短育种年限，扩大变异范围，拓宽育种领域，打破种间杂交障碍，提高育种水平所起到的重要作用。因此，可以预测并展望细胞工程技术在加速21世纪各种农作物育种进程，促进农业生产的发展与农业高新技术的产业化等方面，必将具有更为广阔的开发应用前景。(www.xing528.com)

3.酶工程

酶（enzyme）是由生物细胞产生的具有催化功能的生物催化剂，具有特异性高、专一性强及条件温和等特点。调控新陈代谢是酶的重要特征，生物的一切生命活动都是由细胞代谢的正常运转来维持的，而生物体代谢的各种化学反应都是在酶的作用下进行的。没有酶，就没有生命活动。酶还是分子生物学研究的重要工具，专一性工具酶的出现，为基因工程奠定了坚实的理论基础。

从我国已有的记载资料得知，4000多年前的夏禹时代酿酒已盛行，酒是酵母发酵的产物，是细胞内酶作用的结果。国外知道酶的存在是与发酵和消化现象联系在一起的。1833年，Payen和Person从麦芽的水抽提物中用乙醇沉淀得到了一种对热不稳定的活性物质，称为淀粉酶制剂（diastase），所以有人认为Payen和Person首先发现了酶。1835年，伯齐利厄斯（Berzelius）提出了催化作用概念之后，起催化作用的物质才被称为ferment（酵素）或biocatalyst（生物催化剂）。1878年，德国Kuhne首先把这类物质称为enzyme，原意为“在酵母中”。1896年，德国学者Buchner兄弟研究酵母细胞，发现了酒化酶（zymase），此发现促进了酶的分离和对其理化性质的探讨，也促进了对有关各种生命过程中酶系统的研究，有人认为这是酶学研究的开始。20世纪初，一方面发现了更多的酶，另一方面还发现了辅酶。1913年，Michaelis Menton总结了前人的工作，根据中间产物学说提出了酶促反应动力学原理——米氏学说，这是一个重要的突破。1926年，Sumner从刀豆中得到脲酶结晶（这是第一个酶结晶），并证实这种结晶催化尿素水解，产生CO2和氨，提出酶本身就是一种蛋白质。之后相继获得了胃蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶的结晶，并获得1946年的诺贝尔化学奖。20世纪五六十年代，发现酶有相当的柔性，因而Koshland提出了“诱导契合”理论，以解释酶的催化理论和专一性，同时也搞清了某些酶的催化活性与生理条件变化有关。1961年，Monod及其同事提出了“变构模型”，用以定量解释有些酶的活性可以通过结合小分子物质，即效应物（激活剂或抑制剂）进行调节，从而提供了认识细胞中许多酶调控作用的基础。1971年，第一次国际酶工程会议在美国举行，当时酶制剂已广泛用于工业和临床。例如，千烟一郎等将固定化氨基酰化酶拆分氨基酸技术用于工业化生产L-氨基酸，开创了固定化酶应用的局面，千烟一郎也因此成为1983年酶工程会议的获奖人。此后，固定化天冬氮酸酶（合成L-天冬氨酸）、固定化葡萄糖异构酶（生产高果糖浆）等的工业化生产取得成功。1982年，Cech小组发现四膜虫的rRNA（核糖体核糖核酸）前体能在完全没有蛋白质的情况下进行自我加工，催化得到成熟的rRNA产物。就是说，RNA本身是生物催化剂，Cech称其为“ribozyme”，这是对酶的传统概念的严重挑战，认为酶并不一定都是蛋白质，也可能是核酸。1986年，Schultz和Learner两个小组同时报道了用事先设计好的过渡态类似物作半抗原，按标准单克隆抗体制备法获得了具有催化活性的抗体，即抗体酶（abzyme）。这一重要突破为酶的结构功能研究和抗体与酶的应用开辟了新的研究领域。

现代生物科学发展已深入到分子水平。从生物大分子的结构与功能关系来说明生命现象的本质和规律，从酶分子水平去探讨酶与生命活动、代谢调节、疾病、生长发育等的关系，无疑具有重大科学意义。酶鲜明地体现了生物体系的识别、催化、调节等奇妙功能。天然酶在生物体中含量一般较低，难于提取和大量制备，限制了它的实际应用。重组DNA技术的建立，使人们可以较容易地克隆各种各样天然的酶基因，并将其在微生物或其他生物中高效表达，从而在很大程度上摆脱了对天然酶源的依赖。近年来，结构生物学和基因操作技术的发展使得科学家能够对酶分子进行有效的改造，甚至开始为“目的”而设计，从而导致了分子酶工程学（molecular enzyme engineering）的发展。概括地说，分子酶工程学就是采用基因工程和蛋白质工程的方法和技术，研究酶基因的克隆和表达、酶蛋白的结构与功能的关系及对酶进行再设计和定向加工，以发展性能更加优良的酶或新功能酶。目前，世界上最大的工业酶制剂生产厂商，丹麦Novozymes公司生产的酶制剂80%为基因工程产品，也通过转基因手段将微生物的酶基因或酶抑制剂基因转入动植物细胞中，使之产生抗病菌、抗虫等能力。

酶工程是酶学和工程学相互渗透结合、发展而成的一门新的技术科学，也是酶学、微生物学的基本原理与化学工程有机结合而产生的边缘科学技术。它从应用目的出发研究酶，在一定生物反应装置中利用酶的催化性质，将相应原料转化成有用物质的技术，是生物工程的重要组成部分。一般认为，酶工程的发展历史应从第二次世界大战后算起。从20世纪50年代开始，从微生物发酵液中分离出一些酶，制成酶制剂。60年代后，固定化酶、固定化细胞的崛起，使酶制剂的应用技术面貌焕然一新。70年代后期以来，微生物学、遗传工程及细胞工程的发展为酶工程进一步向纵深发展带来勃勃生机，从酶的制备方法、酶的应用范围到后处理工艺都受到巨大冲击。

酶工程包括化学酶工程和生物酶工程。前者是指自然酶、化学修饰酶、固定化酶及化学人工酶的研究和应用，而后者是酶学与以基因重组技术为主的现代分子生物学技术相结合的产物。微生物发酵多是利用微生物体内多酶体系将底物（如淀粉、葡萄糖等）经过若干步骤的转化，最终形成人们所需的产物。若使用酶进行生物转化，将所需的酶进行提纯，同时给予所需的底物，则酶的转化率远比细胞的转化率高。若将纯酶固定在载体上，制成固定化酶，则转化率大大提高，而产物回收提纯的工艺大大简化。例如，由天冬酰胺酶制成的酶反应器，可将富马酸转化为天门冬氨酸，转化率可达95%以上，反应后的产物几乎是纯品。

将固定化酶或固定化细胞的酶与底物进行特异反应所产生的化学信号，转换成电信号，就可以通过电位、电流、电导等的变化而定量地测定某个化学变化，如欲监测某发酵罐中谷氨酸的含量，则可将谷氨酸脱羧酶或含有此酶的大肠杆菌先固定化，并与对CO2敏感的电极偶联，这类装置可称为生物传感器（biosensor）或酶电极（enzyme electrode）。将此装置放在发酵罐内，罐内谷氨酸在谷氨酸脱羧酶的作用下，放出CO2，并与敏感电极反应，当谷氨酸含量在100～300 mg/L时，其浓度与电位变化是直线关系。所以通过电位变化可直接测得谷氨酸含量。因此，有了生物传感器这类装置，不必像以前那样定时分批地从罐内取小样再去测定，而是可以在罐内安放生物传感器进行直接、连续、动态的监测，即所谓在线测量。生物传感器的优点是快速、敏感、连续、在线、动态。现已用来监测污水、废水，发酵罐中的CO2、NH3、O2，或血、尿中的尿素、尿酸、蛋白质、胆固醇、三酰甘油等含量，还是环保、发酵、临床应用方面的重要监测手段。

从酶工程的进展和动态中可以预料，今后将会出现一批基因工程表达的酶制剂，亲和层析技术仍将得到广泛应用，并会出现一个应用经分子改造与修饰的酶制剂的热潮。在酶活性的控制方面将会有较大突破，其中酶抑制剂与激活剂仍将受到极大重视，并在临床及工农业生产中发挥重要作用。在化学合成工业中，酶法生产将有重大贡献，模拟酶、酶的人工设计合成、抗体酶、杂交酶将成为活跃的研究领域。非水系统酶反应技术（反向胶束中的酶促反应、有机溶剂中的酶反应）也将是研究热点之一。

4.发酵工程

发酵是生命体所进行的化学反应和生理变化，是多种多样的生物化学反应根据生命体本身所具有的遗传信息进行物质的分解和合成，以取得能量来维持生命活动的过程。通常所说的发酵，多是指生物体对于有机物的某种分解过程。发酵是人类较早接触的一种生物化学反应，如今在食品工业、生物和化学工业中均有广泛应用。在生物化学中把酵母的无氧呼吸过程称为发酵，发酵产物是指在反应过程或反应到达终点时所产生的能够调节代谢使之达到平衡的又一代谢产物。现代发酵的定义应该是通过对微生物（或动植物细胞）进行大规模的生长培养，使之发生化学变化和生理变化，从而产生和积累大量人类需要的代谢产物的过程。工业生产上笼统地把一切依靠微生物的生命活动而实现的工业称为发酵工业。近百年来，随着科学技术的进步，发酵技术发生了划时代的变革，已经从利用自然界中原有的微生物进行发酵生产的阶段进入按照人的意愿改造成具有特殊性能的微生物以生产人类需要的发酵产品的新阶段。

所谓发酵工程（fermentation engineering）即利用包括“工程微生物”在内的某些微生物及其特定功能，通过现代工程技术手段（主要是发酵罐或生物反应器的自动化、高效化、功能多样化、大型化）生产各种特定的有用物质，或者把微生物直接用于某些工业化生产的一种生物技术体系。由于发酵与微生物密切联系在一起，因此有微生物工程或微生物发酵工程之称。任何发酵产品的生产都必须通过发酵途径得以实现。发酵工程可分为两大部分：一是发酵部分，包括种子（菌种）选育系统、发酵系统、培养基灭菌系统和空气除菌系统；二是提取部分（后处理工序），包括过滤分离、离子交换、电渗析、凝胶过滤、萃取、蒸发蒸馏、结晶、干燥、包装等单元操作。前者是整个生产过程的关键，是获取发酵产品的前提条件；后者在工业生产中占有重要地位，是发酵工程产品质量的重要保证。只有这两者有机配合才能使整个生产过程优化。因此，从投入原料到最后发酵产品获得的整个过程是一个完整的生产体系。为了保证实验室和中间实验所取得的成果尽快扩大到工业化生产和维持正常运转，以达到最佳状态并获得优质发酵产品，还必须研究解决发酵生产整个过程中的工艺和设备及技术人员的素质等一系列问题。采取发酵与合成相结合的途径，是优化产品生产的一个极其重要方面，例如：发酵法生产青霉素之后，可用合成法进一步制成各种疗效更高、无副作用的抗菌药物。为了提高生产能力，发酵工程与细胞固定化技术或细胞共固定化技术有机结合是发酵生产的一个趋向。酶技术与发酵工程有机结合，如固定化酶技术或共固定化酶技术及交联酶（偶联酶）技术应用于工业发酵会起到更有效的催化作用，有利于发酵生产。就交联酶而言，其晶体不仅具有一般酶的特性，如催化活性和选择性高，可在温和条件下催化反应等，还具有非均相化学催化剂的操作稳定性、易回收利用的特点，用于发酵工业显示其优越性。

随着现代生物工程技术的不断发展，不仅对原有的酿酒和酿造工艺进行了技术改造，还不断开发出以现代生物工程技术为特征的新型发酵制品。至今，已经形成一个品种繁多、门类齐全，具有相当规模的独立工业体系，在国民经济中占有重要地位，其产品应用覆盖医药、卫生、轻工、农业、能源、环保等诸多行业，已经成为世界发酵产品市场的重要竞争者，多种发酵产品的产量和出口剧增，柠檬酸（citric acid）的生产工艺、技术已进入世界先进行列，产量居世界首位；谷氨酸（glutamic acid，Glu）和赖氨酸（lysine，Lys）的生产工艺和技术水平及产量也有一定优势。苏氨酸工程菌的发酵产酸率由原来的3%提高到8%以上，还有耐高温Q-乙酰乳酸脱羧酶等工程菌，其生产能力超过原株几倍至几十倍，效果十分惊人。

我国是发酵技术大国，但不是强国，发酵工业的转型升级亟待解决三大关键技术问题，即微生物积累最多目的产物（产量）的条件、原料被微生物转化为产物（转化率）最大的条件及微生物发酵生产目的产物（生产强度）最快速度的条件。从工业流程上看，发酵工业就是通过细胞、反应器（发酵罐）、工业过程装备，将生物质原料转化成各种发酵产品，如大宗化学品、精细化学品、酶制剂产品、食品与配料等。与化学过程相比，生物发酵更具高效、清洁、可再生的特点，是绿色、低碳、可持续的发展模式。在发酵过程中要解决高产量、高转化率和高生产强度“三高”问题，对此，江南大学堵国成教授认为，其途径：一是要更加充分利用基因组的相关研究，致力于细胞工厂构建和改进，包括改造代谢途径、调控胞内微环境、强化底物/产物转运和增强胁迫耐受能力；二是对发酵过程优化和控制，包括多参数在线检测与联动控制及优化胞外环境。

生物工程技术的几大组成部分虽然均可自成体系，构成独立的完整技术，但是在许多情况下又是高度相互渗透和密切相关的。如果没有这种相互渗透和彼此依赖，或许生物工程技术也就根本形成不了像现在这样的既深且广的影响与声势。