肠道微生态对慢性胰腺炎的影响

慢性胰腺炎（CP）通常被定义为一类以胰腺实质结构不可逆变化、不同程度的胰腺功能受损及伴或不伴有疼痛综合征为特征的疾病。流行病学研究表明CP年度发病率为（2～10）/10万，发生率约为（2～41）/10万。总的来说，CP的流行病学特点尚未完全可知，由于缺乏明确的诊断方式，临床表现和疾病演变过程缺乏特异性，使得人们可能低估了胰腺外分泌功能不全的发生率及发病率。

目前全球专家和学者基于形态学和临床特点对既往的CP概念提出质疑，是因为该定义在早期诊断、分类、预测疾病进程和结局方面存在局限性。最新的由Whitcomb等征求美国、日本、印度和欧洲相关专家的意见提出了CP的机制相关定义，其包括了所有类型的CP并克服了组织学定义的缺陷。因此，CP是指一类由于遗传、环境和/或其他风险因素引起的持续性胰腺实质损伤或应激的病理性纤维组织炎性综合征。确诊的进展性CP通常表现为胰腺萎缩、纤维化、疼痛综合征、导管畸形和狭窄、钙化、胰腺内分泌和外分泌功能不全和发育不良。这一机制学定义的演变主要以致病过程为核心的概念模型，需认识到五个疾病进程：①CP风险人群；②AP免疫系统和炎症的活化与应答；③CP早期，出现生物标志物；④已被确诊的CP，持续的病理或功能紊乱阶段；⑤终末期CP，不可逆的三型糖尿病和胰腺外分泌功能不全。这种新的定义认为CP是AP的延续。

CP的治疗方法包括内科保守治疗、内镜治疗及外科手术。具体来说，当胰腺外分泌功能严重受损出现消化吸收不良从而引起脂肪泻、体重下降、维生素缺乏时，可进行口服胰酶替代疗法。

肠道微生态变化和胰腺功能之间相互作用可引起口服胰酶替代疗法的不完全应答并引起持续脂肪泻、嗳气及腹痛，甚至需增加药物剂量。鉴于此，对于CP患者胰腺外分泌功能不全行口服胰酶替代疗法不应答，下一步需寻找引起这些症状的原因，如肠道贾第鞭毛虫病、小肠吸收不良，以及小肠细菌过度生长（SIBO）。在临床实践中葡萄糖氢呼气试验被作为诊断SIBO较敏感的方法，尽管行空肠抽吸液细菌培养是评价SIBO的金标准。乳果糖氢呼气试验也可用于诊断SIBO，但是存在一定的假阳性。

CP中的某些因素使得更易发生SIBO，如营养不良、脂肪吸收障碍、酗酒、PPI及改变胃肠动力药物的使用、改变肠道解剖结构的侵入性的内镜或手术操作和具有抗菌作用的胰液分泌减少。若干研究表明这些机制可能参与SIBO的发生，尽管其确切病因尚未阐明。(www.xing528.com)

酗酒是CP的主要病因（西方国家达70%），可减慢肠道传输时间从而引起细菌过度生长。尽管饮酒是CP的主要病因，但是仅有5%的酗酒者可发生胰腺炎，表明还有其他因素参与CP的发生。Vonlaufen等综述了酒精在增加肠道通透性方面的作用，认为其对肠黏膜有直接的毒性作用，而间接作用体现在细菌将酒精代谢为乙醛进而损伤上皮紧密连接（Vonlaufen et al，2014）。这些都可引起血清中与胰腺纤维化和多器官衰竭相关的细菌源性内毒素的水平升高。因此细菌（内毒素脂多糖）也是与CP发生相关的因素。

多个有关SIBO在CP中发生情况的研究存在方法学、病人纳入及样本量方面的异质性，但是不可否认的是SIBO在CP中多见于正常对照者，且给予抗生素治疗后可获得临床症状的改善。最近一篇纳入336名CP患者的系统综述和荟萃分析研究了SIBO在CP中的发生率并评估了细菌过度生长与症状及营养状态之间的关系（Capurso et al，2016）。然而各研究间存在样本量、性别、饮酒史、胰腺外分泌功能不全占比、糖尿病史、既往手术史及SIBO诊断方法等方面的异质性。尽管更为高质量的研究是必要的，但是目前该荟萃分析表明CP患者SIBO发生率约为30%并显著高于正常对照组。既往手术史或者采用乳果糖呼气试验为诊断方法的研究其SIBO发生率更高。各个研究间对于SIBO与症状及营养状况的关系尚有争议，但是在其中三项研究中给予SIBO阳性者抗生素（利福昔明、多西环素、甲硝唑）治疗后明显改善患者症状。对于利福昔明治疗SIBO的作用已在其他研究中证实，其总效应优于安慰剂组，因此可将利福昔明作为治疗CP的一线药物。

在上述系统综述发表后，Therrien等（2016）发表了一篇关于通过乳果糖呼气试验评估SIBO在31例CP和40例对照者中的发生情况的单中心病例对照研究，结果显示CP中SIBO发生显著高于对照组（38.7%vs.2.5%，P＜0.01）。

这些研究强调了肠道微生态变化在影响CP患者营养状况及治疗反应中的重要性。