胆结石与肠道菌群的关系

在欧洲和美国，成人胆结石的发病率约为10%～15%，是需要住院治疗的最常见的消化系统疾病。胆结石的形成受遗传和环境因素（如饮食和代谢）的影响，当胆汁中的胆固醇浓度超过溶解能力，或有过多的促结晶因子时，胆结石就会形成（Hirschfield et al，2013；Stokes et al，2011）。炎症诱导的胆道黏液素的产生是促进胆固醇结晶形成的重要因素。与微生物致胆结石的假说相一致的是，在不同的实验环境中，以相同的成石饮食喂养的基因相同的小鼠，表现出不同的胆结石的发病率（Maurer et al，2005）。

迄今，大多数文献均指出胆固醇和胆汁酸的异常代谢和分泌是胆结石形成过程中的主要病理生理缺陷，有趣的是肠道微生物能减少胆汁酸池的大小和构成，进而调节胆汁酸的代谢。另外，肠道微生物参与了胆汁酸盐的生物转化，以此调节脂质的吸收、胆固醇的动态平衡，以及肠道免疫。而这恰恰提示肠道微生态或多或少与胆结石的形成相关。同样的，成石胆汁中可检测出肠道微生物，亦可理解为当胆道梗阻时肠道的通透性增加，进而导致胆道炎症反应加重和结石形成。越来越多的分子研究进一步佐证了微生物感染和胆结石形成的相关性。比如，细菌表达的多重耐药（MDR）外排泵蛋白帮助细菌耐受胆汁，并能够在胆汁盐这样的环境中生存。

自从螺杆菌属在胆囊组织和胆结石中被发现后，它受到许多研究者的关注。（Kawaguchi et al，1996；Neri et al，2005）。研究表明肠肝螺杆菌能够促进胆固醇结石的形成。同时感染数种细菌的小鼠其胆固醇结石发病率高达80%，相较之下，感染单一细菌的小鼠其发病率则低于40%（Maurer et al，2005）。在另一项动物研究中，给予小鼠成石饮食后，管饲肠肝螺杆菌的小鼠80%发生了胆结石，而管饲幽门螺旋杆菌或对照组的小鼠则没有发生胆结石。然而，肠肝螺杆菌可以通过聚合酶链反应（PCR）检测到，却不能从胆结石中培养出来，这暗示着肠肝螺杆菌对结石发生的间接影响，有可能是通过诱导特异性免疫反应来实现的（Maurer et al，2006）。另外，在体外研究中，尿素酶阳性螺杆菌属能促进钙盐的沉积（Belzer et al，2006）。(www.xing528.com)

肠伤寒沙门菌可以在胆囊中定植，并且一直被认为与胆囊结石相关。然而，相比于促进胆固醇结石的形成，大量的证据表明胆固醇结石使得胆囊定植更多的沙门菌属。与此相一致地，在动物实验中，相较于正常饮食喂养的小鼠，喂养成石饮食的小鼠胆囊中的伤寒沙门菌感染率明显升高。

与健康对照组相比，胆结石患者的肠道菌群明显不同。胆结石患者的肠道细菌中变形杆菌含量较高，其中包括大肠埃希杆菌、沙门菌和螺杆菌，这些细菌均有报道与胆结石有关。相比之下，胆结石患者的肠道中粪球菌属、毛螺菌属和Roseburia属含量较低。同时，在胆结石患者个体之间的胆管微生物群落存在着显著差异。此外，该研究还发现：①胆结石患者的胆管微生物群落中检测出丰富的MDR和BSH（胆汁酸水解酶）基因，一定程度上支持微生物致胆结石的假说。②健康个体的胆管活检结果提示胆道无菌或含菌量很少。③胆结石的形成对特殊种属的细菌在胆囊的定植中起了重大作用，提示胆结石本身即可加剧细菌在胆道内的过度生长（Wu et al，2013）。