肠道菌群与肝硬化：病情进展、严重感染及肠道炎症相关

肝硬化是各种病因导致的肝脏慢性损伤的终末期肝病，肝硬化失代偿期往往并发感染、腹水、肾衰竭、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等严重并发症，患者预后较差，往往需要肝移植。

终末期肝病的特征，如胆汁流量减少，可能影响肠道微生物的组成。关于肝硬化患者肠道菌群的分类组成（表14-2）的研究表明，肝硬化的肠道菌群的共同特点是有益菌比例减少，并伴随着潜在的致病菌增加。不同病因引起肝硬化的患者粪便菌群的多样性是相似的，然而，根据16SrRNA测序的结果分析，酒精性肝硬化患者较乙肝肝硬化或健康人群的粪便中普雷沃氏菌科的丰度明显升高，提示长期大量摄入乙醇可能会影响酒精性肝硬化患者肠道菌群的组成（Chen et al，2011）。

表14-2　肝硬化患者肠道菌群变化

续表

续表

(www.xing528.com)

续表

空肠取样的细菌培养定量分析显示，大多数肝硬化患者发生EBOS。导致肝硬化患者EBOS有以下几个因素，包括胆汁流量减少，小肠的蠕动受损，免疫球蛋白A27和抗菌分子分泌异常。细菌移位是肝硬化患者合并自发性腹膜炎的主要病因。在肝硬化合并腹水的大鼠模型中，研究发现活菌转移至肠系膜淋巴结中；同时，大鼠潘氏细胞产生防御素与Reg3分子减少，对肠杆菌科细菌的抗菌活性明显降低（Teltschik et al，2012）。

肝硬化患者不仅出现肠道细菌过度生长，同时伴肠道微生态的严重失衡。肝硬化患者粪便中产脲酶的肠杆菌科细菌等明显增加，而双歧杆菌明显减少。Qin等研究发现双歧杆菌和肠杆菌科细菌比值（B/E）的减少意味着肠道抵御细菌定植的能力减弱（Qin et al，2014）。B/E的比值在健康人群、慢性乙型病毒性肝炎、乙型肝炎肝硬化中依次降低。相比于健康个体，肝硬化患者的样本中拟杆菌门的菌种数量明显减少，而梭菌门和变形菌门的菌种数量明显增加。其中，链球菌和韦荣氏球菌显著增加，可能在肝硬化病情发展中起到重要作用。此外，肝硬化患者肠道中多了一些通常存在于口腔中的病菌，提示肝硬化患者肠道内存在菌群移位，移位的外来菌种是否会打破正常肠道菌群的平衡，扰乱肠道微生物环境，值得进一步研究。肝硬化患者肠道菌群中，参与氨合成代谢的基因表达异常，提示肠道菌群参与氨的代谢，在肝硬化并发肝性脑病中发挥作用。

肝硬化患者肠道细菌易位引起炎症和血流动力学紊乱从而引发严重感染，是肝硬化患者病情进展、诱发自发性细菌性腹膜炎等严重感染的重要原因。终末期肝病患者肠道细菌迁移到腹膜腔或血循环中，引起自发性细菌性腹膜炎、菌血症等感染，死亡率高达38%。有害的微生物过度生长，导致肠道菌群负荷增加，在细菌发生易位中起主要作用。研究表明肝硬化患者发生的感染，约80%是由革兰阴性杆菌引起的，尤其是大肠杆菌；相应的，肝硬化患者肠道菌群中肠杆菌科的细菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌和肠杆菌）的含量明显增加。肝硬化患者的全身内毒素血症与EBOS有关。采用非吸收性抗生素利福昔明净化肠道可减少失代偿期肝硬化患者的内毒素血症，改善肝脏功能（Kalambokis et al，2012）。促使细菌易位的其他因素还包括肠道炎症和肠道免疫监视的异常。肝硬化患者常并发肠道炎症，肠黏膜屏障功能减低。肝硬化大鼠肠黏膜固有层和肠系膜淋巴结中，活化的CD103+树突状细胞的数量增加；同时，肠系膜淋巴结可检测到细菌DNA而无活菌；相反，在检测到活菌的大鼠肠系膜淋巴结上却没有观察到CD103+树突状细胞被激活，提示CD103+树突状细胞发生耐受和耗竭。清洁肠道可防止细菌移位，降低CD103+树突状细胞功能活化，这提示不是宿主，而似乎是肠道菌群介导细菌的易位（Munoz et al，2012）。

相对应地，肠道菌群紊乱，肠道菌群易位，细菌产物如脂多糖、内毒素等通过激活肝细胞、库普弗细胞和肝星状细胞上的TLRs，识别机体的天然免疫系统的PAMP和DAMP，从而启动炎症反应，进而促进肝脏炎症的发生、发展，并最终进展为肝硬化。