肠肝轴与肝脏疾病：胃肠微生态保护肝脏免受侵袭

早在17世纪末和18世纪初，Reverhost和Borelli就提出了胆汁流是肠道和肝脏之间的一个功能单元的概念。1998年，Marshall在此基础上正式提出了肠-肝轴的概念。

肠道与肝脏在胚胎起源、解剖结构和生理功能上均密不可分。在胚胎学上，上消化道和肝脏共同起源于胚胎前肠，并且肠道淋巴细胞起源于发育中的肝脏；在解剖学上，肠道与肝脏通过门静脉系统相互联系，肝脏的血液供应80%来自门静脉，并接受门静脉中来自肠道的细菌产物、食物抗原及环境毒素等刺激，维持正常的免疫激活状态；在生理学上，肠道和肝脏通过胆汁酸的肠肝循环相互调节，肝脏分泌胆汁乳化肠道脂质、结合肠道毒素，并促进肠道蠕动，减缓致病菌在肠道停留、定植和生长的机会，减轻内毒素血症，具有肠道去垢的作用。肠肝之间的门脉系统和胆道系统共同形成了一个肠肝相互调节的双向调节通道。

肠道益生菌及其产物在肠道黏膜表面形成生物屏障，阻止致病菌定植，保护肝脏免受肠道致病菌及其有害产物的侵袭。肠道菌群紊乱，致病菌增多或益生菌减少，肠道生物屏障功能降低，导致致病菌及其毒素损伤肠黏膜上皮，上皮间紧密连接破坏，肠黏膜通透性增加，导致细菌及其有害的代谢产物或环境毒素通过门静脉进入肝脏，引起肝细胞损伤，并分泌大量炎症因子，引发肝脏炎症因子级联反应，进一步激活肝脏星状细胞，分泌胶原纤维沉积于肝脏间质中，形成肝纤维化，并逐步进展至肝硬化。另一方面，慢性肝病终末期或重症肝损伤常伴有门脉高压及血流动力学紊乱，肠黏膜血流缓慢，黏膜下毛细血管和静脉扩张淤血，肠黏膜充血、水肿、缺血、坏死、脱落，导致肠黏膜通透性增加，肠道黏膜屏障功能降低。同时，肝脏损伤时，肠道免疫细胞在肝脏的分化成熟障碍，导致肠道免疫屏障功能下降；肝细胞合成白蛋白减少，肠黏膜损伤修复能力降低，肠道机械屏障功能损害，导致大量的细菌毒素、细菌代谢产物，以及环境毒素通过损伤的肠黏膜进入门脉到达肝脏，加重肝脏的损伤，形成恶性循环。

肠肝之间另一条通道是胆汁酸的肝肠循环。胆汁酸是脂质消化吸收的重要物质，根据胆汁酸形成部位的不同分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞摄取胆固醇合成初级胆汁酸，初级胆汁酸主要包括游离胆汁酸（胆酸和鹅脱氧胆酸）和结合胆汁酸（甘氨胆酸或牛磺胆酸），经胆道系统排泌到小肠中；初级胆酸进入小肠末端和大肠，通过肠道细菌降解和脱羟基作用形成次级胆酸（脱氧胆酸和石胆酸）；绝大部分初级胆汁酸和次级胆汁酸在回肠末端被吸收，通过门脉系统重新回流至肝脏，被肝细胞加工后再次分泌入肠道，完成胆汁酸的肝肠循环，因此，胆汁酸将肠道与肝脏连接起来。(www.xing528.com)

在多种肝脏疾病中，胆汁酸的含量和成分均发生了明显变化。肝硬化患者血清样本中含有较高的胆汁酸，与之相反，粪便样本中胆汁酸的含量明显减少，且初级和次级胆汁酸比例失调。胆汁酸的上述变化可能与肠黏膜的重吸收增加以及肠道细菌分解减少相关。同样，研究发现非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和酒精性肝炎的实验模型中血清和粪便的胆汁酸也发生了类似变化。肝硬化患者总胆汁酸减少可能进一步导致小肠细菌过度生长，而肝硬化大鼠喂食结合胆汁酸可使胆汁分泌正常，肠道细菌过度生长降低，以及肠道细菌移位减少（Lorenzo-Zúñiga，2003）。胆汁酸还结合小肠上皮细胞上的法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR），促进抗菌蛋白血管生成素-1和核糖核酸酶-4表达增加，抑制细菌过度生长，并保持上皮细胞的完整性。因此，胆汁酸可以通过调节宿主细胞的抗菌基因的表达，抑制细菌的增殖。胆汁酸的另一个重要的受体是TGR5（Takeda G-protein-coupled receptor 5），即G蛋白偶联胆汁酸受体1（Gprotein-coupled bile acids receptor 1，GPBAR1），又称M-BAR、BG37、GPR131，由Maruyama等于2002年首次报道，是继FXR后发现的另一胆汁酸受体。TGR5在褐色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）和肌肉组织中的线粒体上高表达，通过胆酸-TGR5-CAMP通路调节能量代谢的动态平衡达到减肥效果。

另一方面，微生物通过改变胆汁酸的含量和组成不仅影响食物消化吸收，而且影响肝脏及其他器官的功能。研究表明无菌大鼠胆汁酸的组成有别于野生型小鼠，其特点是以牛磺胆酸为主，游离胆酸和甘氨胆酸含量相对较低（Swann et al，2011）。胆汁酸通过FXR和TGR5参与肝脏疾病及代谢综合征的发生。FXR基因敲除的小鼠对胆管结扎诱导的肝纤维化/肝硬化有显著的改善作用，而对毒素诱导的肝纤维化/肝硬化并无作用。FXR激动剂奥贝胆酸可改善2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者肝脏炎症和纤维化指标（Mudaliar et al，2013）；FXR基因敲除的小鼠不会患有遗传和饮食引起的肥胖（Prawitt et al，2011）。胆汁酸通过激活棕色脂肪组织和肌肉中的TGR5，促使小鼠能量消耗增加，从而减少饮食引起的肥胖的发生（Watanabe et al，2006）；同样，对高脂饮食的小鼠，给予TGR5激动剂INT-777，可使肠道释放胰高血糖素样肽-1，从而减少肥胖和肝脏脂肪变性（Thomas et al，2009）。