大肠癌与细菌免疫识别

宿主免疫系统中的固有免疫成分能够识别微生物分子，例如脂多糖、鞭毛蛋白、肽葡聚糖等。模式识别受体（PRR）是固有免疫成分之一，主要包括Nod样受体、Toll样受体和维A酸诱导的Ⅰ基因样受体。激活的PRR可以调节多种细胞的增殖、屏障功能及炎症通路。大肠肿瘤的形成和PRR通路基因的多态性或表达情况有关。例如，与正常邻近组织相比，大肠癌组织中TLR2、4、7、8、9mRNA的水平明显升高。

在细菌感染或化学损伤存在时，固有免疫通路可以调节慢性炎症。慢性炎症可以导致免疫细胞释放肿瘤坏死因子α、IL-6、IL-1b和其他细胞因子。这些炎症介质能够激活NF-κB并发动级联反应，从而促使大肠肿瘤的发生。在小鼠中，TLR4缺失可以预防大肠癌，而TLR4过表达则会导致β-连环蛋白活化，并在喂养氧化偶氮甲烷（AOM，可以诱导有机体突变）和葡聚糖硫酸酯钠（DSS，可以诱导结肠炎）后增加结肠炎相关癌的发生。然而，另有研究表明，TLR2-/-小鼠比野生型小鼠更易发生肿瘤。(www.xing528.com)

在一项研究中，小鼠仅喂养AOM后，MyD88（TLR的配体）缺失能够减少肿瘤的发生；而小鼠喂养AOM和DSS后，其缺失却能够增加结肠炎相关癌的发生。这可能与骨髓细胞IL-18产物的缺失有关。另外，APCmin/+MyD88-/-小鼠较APCmin/+小鼠的大肠肿瘤发生率明显降低，提示细菌信号在APC突变时有利于肿瘤的形成。还有研究发现依赖MyD88的细胞外调节激酶的活化可以稳定β-连环蛋白，提示MyD88缺失可能预防APC相关的肿瘤。也就是说，MyD88缺失在肿瘤的形成过程中具有两面性。MyD88缺失小鼠的不同研究结果很可能反映了各动物模型之间的细微差别及炎症和细菌信号之间的相对依赖性。此外，由于这些动物模型通常为全基因敲除，因此很难分辨是肠道内的哪种细胞型对细菌信号产生了应答反应并有利于肿瘤的形成。与人类相似，Apc等位基因的缺失可以导致Cdx2-Cre转基因ApcF/wt小鼠在末端结肠产生肿瘤。在该小鼠中，IL-23和IL-17的表达在肿瘤组织中均明显增加。而在使用抗生素治疗和MyD88基因敲除后，IL-23和IL-17的表达及肿瘤的生长均明显受到了抑制。以上结果表明细菌PRR的活化导致了炎症、免疫激活或结肠肿瘤的增殖变化。