胃肠微生态与大肠癌发病率

大肠恶性肿瘤发病率约为小肠的12倍。大肠中定植的细菌比小肠多约1010。大肠微生物群组成、分布或代谢的失调可能会改变大肠内环境的稳定，从而使其转向炎症、异型增生和恶性肿瘤，例如炎症性肠病与恶性肿瘤。大肠癌的发生发展与某个或某些菌有关，例如链球菌亚种、Hp或黏附性侵袭性大肠杆菌（Arthur et al，2012；Boleij et al，2011）。与非腺瘤患者相比，腺瘤患者的黏膜细菌多样性明显增加；另外，腺瘤患者的粪便微生物中拟杆菌属的种类明显增加，产丁酸菌明显减少，同时其他可能的致病菌种类也有所增加（例如梭杆菌的种类）。而增加的拟杆菌属所产生的毒素可能诱发炎症和恶性肿瘤。另外，癌和癌旁组织黏膜相关细菌的比较研究表明癌组织中含有较高比例的红蝽菌亚纲。因此，如何利用分子技术研究大肠微生物群的组成对于筛选大肠癌或腺瘤患者具有重要意义。

动物研究表明细菌能够通过释放基因毒性化合物促进肿瘤的形成。产肠毒素的脆弱拟杆菌能够分泌一种20kD的锌依赖金属蛋白酶，即B拟杆菌毒素，其可以刺激钙黏蛋白裂解并活化β-连环蛋白。感染产肠毒素的脆弱拟杆菌的APCmin/+小鼠可以通过激活STAT3导致T17细胞产生IL-17，从而促进大肠肿瘤的形成；而未感染的APCmin/+小鼠通常仅会发生小肠肿瘤。另外，流行病学研究结果表明大肠癌患者中产肠毒素的脆弱拟杆菌的感染率较高。

细菌同时能够产生活性氧和氧化亚氮，并通过损伤DNA导致细胞转化。Arthur等研究表明编码colibactin的包含聚酮合酶致病岛的大肠杆菌菌株可以增加喂养AOM后IL-10-/-小鼠的腺癌侵袭性（Arthur et al，2012）。Colibactin能够通过引发DNA双链断裂诱导遗传不稳定性。而致病岛的缺失则能够降低侵袭性肿瘤的比例，但是并不能改变由该菌株引发的炎症。以上研究表明colibactin的综合效应增加了肿瘤形成的风险，而不仅仅是炎症的程度。近65%的大肠癌组织标本中检测到了该菌株，而在正常组织中该菌株仅占20%。另外，粪肠球菌也可以通过产生细胞外过氧化物和过氧化氢损伤结肠上皮细胞的DNA。而细菌也能够通过表达超氧化物歧化酶减少活性氧的损伤。以上研究结果可能会对有大肠癌风险的患者产生重要影响。(www.xing528.com)

梭杆菌也与大肠癌密切相关。与正常组织相比，大肠肿瘤和腺瘤样本中可以检测到更多的梭杆菌。在APCmin/+小鼠中，梭杆菌能够通过吸引骨髓免疫细胞至腺瘤促进大肠肿瘤的形成。另外，梭杆菌可以表达一种梭杆菌黏附素A分子，其具有协助梭杆菌黏附和侵袭癌细胞、调节钙黏蛋白信号至β-连环蛋白等功能。