食管内微生态对GERD的影响

食管内微生态的变化

来自口腔的细菌、酸性胃内容物以及十二指肠反流胆汁可破坏食管黏膜障屏障，导致食管黏膜炎症表现。研究发现反流性食管炎和Barrett食管与食管末端微生物组变化相关。对胃食管反流相关疾病，如反流性食管炎和Barrett食管的16SrDNA PCR检测显示其食管下段常驻菌群较正常食管发生变化。Yang等对正常食管、食管炎和Barrett食管远端黏膜微生物组成分析，总体可分为2型：Ⅰ型微生物群主要集中分布于正常食管，为革兰阳性需氧菌，多由厚壁菌门组成，主要为链球菌属；Ⅱ型微生物群与食管炎（OR=15.4）和Barrett食管（OR=16.5）相关，含有较高比例的革兰阴性厌氧菌/微需氧菌，包括拟杆菌门、变形菌门、梭菌门、螺旋体门，主要为韦荣球菌属、普氏菌属、嗜血杆菌属等。远端食管微生物组从类型Ⅰ到类型Ⅱ的转变可能与疾病进展相关。链球菌是食管微生物组中最主要的种属，它在类型Ⅰ中（78.8%）显著高于类型Ⅱ（30%）。在类型Ⅱ微生物组中，较少的链球菌由其他24个种属增加作为补偿。具体来说，最突出的增加包括韦荣球菌属、普氏菌、脑膜炎奈瑟球菌、嗜血杆菌、罗氏菌属、卟啉单胞菌属、弯曲杆菌、梭菌属、放线菌，其中许多是革兰阴性厌氧菌或微需气细菌和牙周疾病相关病原体。总的来说，革兰染色阴性细菌组成占类型Ⅱ的53.4%，但只占类型Ⅰ的14.9%。类型Ⅱ包含着大量的革兰阴性菌，与食管炎和Barrett相关，与类型Ⅰ相比，类型Ⅱ可能以不同的方式参与到上皮细胞的固有免疫，从而导致炎症的产生。慢性炎症可能在食管疾病从良性进展至恶性中起着至关重要的作用。

微生态变化致病的具体作用机制

（1）炎症信号通路：GERD、Barrett食管和食管腺癌患者食管组织中核转录因子NF-κB表达普遍增高。NF-κB通过上调下游目的基因表达，参与细胞炎症反应以及固有和适应性免疫应答，在GERD中扮演着重要的角色。微生态紊乱激活炎症通路的机制可能与革兰阴性细菌数量增多及其胞壁成分脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）相应增多有关。一方面，LPS可通过激活Toll样受体4（Toll like receptor4，TLR4），进而激活下游NF-κB信号通路，上调一系列促炎细胞因子基因表达，引起炎症反应；另一方面，LPS可诱导炎症细胞产生白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α），后者通过与细胞因子受体结合的旁路激活途径间接激活上皮细胞NF-κB炎症反应通路。(www.xing528.com)

（2）内毒素导致食管下段括约肌松弛：食管反流的主要因素包括抗反流门户食管下括约肌的松弛及胃内压的升高促反流。对脓毒症小鼠的研究发现，正常小鼠食管下括约肌维持正常压力，但随LPS表达的升高，食管下括约肌压力则随之降低，LPS的这种作用可被选择性诱导型一氧化氮合酶（iNOS）抑制剂所阻断。在这种啮齿动物模型中，LPS可选择性增加iNOS蛋白及其mRNA在食管下括约肌和体内括约肌中的表达，但不影响其他氧化亚氮合酶同工酶的表达。用LPS处理的大鼠，iNOS表达增加促分裂酶原蛋白激酶磷酸化，从而激活分裂酶原蛋白激酶信号通路。分裂酶原蛋白激酶包括细胞外信号调节的丝氨酸和苏氨酸激酶家族、c-jun-NH2激酶和p38，将胞外刺激转为多种胞内的应答，比如细胞的增殖、生存、分化、迁移。由于具有这些关键功能，分裂酶原蛋白激酶被认为与癌症的发生相关。在以革兰阴性细菌增多的反流性食管炎和Barrett食管微生物组类型Ⅱ中可通过上调iNOS基因表达触发NF-κB通路。因此，类型Ⅱ可能会导致食管下括约肌松弛，从而导致胃食管反流和食管腺癌的发生。

（3）内毒素延迟胃排空：胃内容物的排空可降低胃压力并减少了反流机会。正常小鼠胃在两餐间大部分是空的，反之在LPS处理过的小鼠胃几乎是满的。LPS延迟胃排空可被选择性的COX-2抑制（NS398）阻断。因此，通过减少胃排空，类型Ⅱ可能通过胃内压力的增加致胃食管反流的发生。