微生物组与异生物质的相互作用：揭示消化系统常见疾病

人们早就认识到基因多态性会影响药物的代谢。早在1957年，科研人员就注意到，具有非典型血清胆碱酯酶的病人对某些麻醉剂有致命性反应。研究表明，35%的不良事件是由于药物基因的相互作用引起的，这些基因包括细胞色素P450氧化酶（CYP）的不同变体。CYP参与了人类75%的药物修饰。精准医学的主要目标之一就是降低药物的不良反应。

肠道中的微生物代谢产物也是影响药物生物转化的一个重要因素，它对溶解度和渗透性低的化合物的影响更显著。根据药物微生物组数据库（Pharmaco Microbiomics database）的记录，目前至少有60种药物的代谢与微生物组有关（Turkarslan et al，2014）。由于绝大多数药物可能都有其独特的微生物代谢转化途径，相比之下，人类基因对药物代谢的作用途径明显有限，因此通过微生物组可发现更多微生物药物间的相互作用。由于微生物组的可塑性，使得这些相互作用呈动态变化，因此有必要将微生物组引入精准医学，使治疗因人而异、因时而异。重要的是，人体细胞和细菌细胞的外来物质的主要代谢方式是不同的：前者的主要代谢方式为氧化反应和结合作用，而后者为还原反应和水解作用。

实际上，药物代谢是药物治疗一个重要的环节。尤其是所谓的前体药物，它本身没有活性，必须经代谢转化为活性化合物。有时需依赖于微生物的作用，前体药物才能转化为具有活性的代谢产物，因此肠道微生物组会改变人体对药物的生物利用度。要实现精准医学的目标，就必须根据这个来决定合适的给药剂量。

微生物的代谢产物还可直接改变药物的效力和不良反应。例如对乙酰氨基酚的毒性因人而异（Watkins et al，2006），可能和个体的微生物组不同有关。梭状芽胞杆菌属和其他细菌均可代谢产生对甲基酚，对甲基酚可作为底物与对乙酰氨基酚竞争SULT1A1酶，从而抑制了SULT1A1对乙酰氨基酚分解的催化作用，引起NAPQI（N乙酰对苯醌亚氨）蓄积，最终导致肝毒性。微生物还可生成有害物质，例如肠道细菌的β-葡萄糖醛酸苷酶和抗肿瘤药物喜树碱衍生物引起的腹泻有关（Takasuna et al，1996）；迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta gene）可使地高辛失活。由于地高辛的治疗窗很窄，因此迟缓埃格特菌的活性可导致病人血药浓度的差异，以及影响药物毒性的大小（Haiser et al，2013）。(www.xing528.com)

微生物组可影响药物的代谢，药物也可改变微生物组的结构。例如，奥氮平可改变微生物组的结构，产生微生物组依赖性不良反应（Davey et al，2013）。虽然这大大地加深了微生物外来物质相互作用的复杂性，使得它们之间的关系更加难以理解，但它启发了一个将微生物组引入精准医学的新方法：直接以微生物组为靶点提高药物的临床疗效。

化疗药氟尿嘧啶治疗大肠癌的治疗效果差别很大。这是否可能是由微生物改变身体如何处理药物引起的？Scott等开发了一种基于线虫的研究方法。他们通过改变细菌基因以及药物种类和剂量，利用计算机详尽地分析了细菌、饮食和化学物质对氟尿嘧啶影响的效果。氟尿嘧啶以前体药物的形式存在，需要肝脏将其分解成活性药物。在这项研究中他们证实一些细菌有助于将前体药物转化为活性药物形式，增强药物的活性。他们还发现抗糖尿病药物二甲双胍通过抑制细菌降低氟尿嘧啶的效果（Scott et al，2017）。

替诺福韦作为抗反转录病毒药物，可用于阻断HIV感染。替诺福韦阴道凝胶可以进行阴道给药。在2010年的一项临床研究表明发生性行为之后的12小时使用该凝胶，艾滋病的感染率可降低39%。然而2015年的另一项研究发现，替诺福韦凝胶与安慰剂相比不存在明显差异。Burgener等人怀疑是否阴道中的微生物破坏了替诺福韦凝胶的阻断作用。经过菌群分析，研究人员确定了志愿者阴道内有188种不同的细菌，然后他们将志愿者分为乳杆菌优势菌组和非乳杆菌优势菌组，后者的优势菌群为阴道加德纳菌（Gardnerella vaginalis）。研究结果显示，使用了替诺福韦凝胶的志愿者相对于同组内使用安慰剂的志愿者，非乳杆菌优势组艾滋病的发病率下降了18%，而乳杆菌优势组则降低了61%。凝胶使用后非乳杆菌优势组的女性阴道内替诺福韦的浓度明显较低。他们将替诺福韦加入培养好的阴道加德纳菌中，4个小时后，发现替诺福韦的量竟然少了一半！而作为对比，加入两种乳杆菌中的替诺福韦的量几乎没有发生变化，这就证明了阴道加德纳菌降解了药物。因此，在提高HIV阻断效力时要考虑微生物的作用，要根据女性阴道中的菌群状况来决定药物的给药方式。