肥胖与糖尿病：肠道微生物的改变

肥胖已成为全世界的健康问题。全世界肥胖者已超过5亿，且患病率仍在迅速增加。肥胖人群易发生血脂异常、非酒精性脂肪性肝病和胰岛素抵抗。值得注意的是，大约有一半的肥胖者会发生代谢综合征，这与腹部脂肪组织的增加有关，但机制尚未阐明。例如，胰岛素抵抗的肥胖患者进行皮下脂肪组织切除或手术切除腹腔脂肪组织后，其胰岛素敏感性并没有增加（Fabbrini et al，2013）。

还有哪些其他因素可能导致肥胖人群发生胰岛素抵抗呢？动物研究发现，肠道微生物与胰岛素抵抗的发生有关（Amar et al，2011）。代谢综合征是一种慢性炎症疾病，肠道细菌易位可促进内毒素血症的发生，而内毒素有促进胰岛素抵抗的发生。将体瘦小鼠的粪便移植入肥胖小鼠后，可暂时增加肥胖小鼠的胰岛素敏感性（Vrieze et al，2012）。这些研究结果提示，肠道微生物、细菌易位及宿主新陈代谢之间存在关联。2型糖尿病患者产丁酸梭状芽胞杆菌（Roseburia，Faecalibacterium prausnitzii）的比例较低，不产生丁酸的梭菌目及梭菌样梭状芽胞杆菌等病原体的比例较高。2型糖尿病和丁酸降低之间有关联。添加丁酸有助于预防和逆转因高热量饮食导致小鼠发生的胰岛素抵抗；此外，添加丁酸的饮食还能增加小鼠的能量消耗。可见，微生物改变导致丁酸合成减少是发生胰岛素抵抗的原因之一。

肥胖和胰岛素抵抗与（内脏）脂肪组织炎症之间存在密切的关系。肥胖人群的肠道微生物的改变可以长期引起炎症变化；细菌内毒素（LPS）可激活模式识别受体（如Toll样受体），导致先天免疫应答和胰岛素抵抗（Vijay-Kumar et al，2010）。肠道微生物也产生许多促进炎症的分子，如肽聚糖和鞭毛蛋白，它们都能激活炎症通路，导致肥胖和胰岛素抵抗。

短链脂肪酸（SFCA）由肠道菌群代谢产生，它在抑制肠道病原体对宿主新陈代谢的影响中可能发挥重要作用。无菌鼠肠道内几乎不产生SCFA，因此无菌鼠对炎症刺激的反应有所改变。在小鼠实验中，LPS从肠道转移到门静脉后可产生糖尿病相关的轻度炎症，随后出现胰岛素抵抗，而此过程在一定程度上能被Akkermansiamuciniphila细菌产生的丙酸盐所逆转。(www.xing528.com)

肠道微生物也可能参与动脉粥样硬化的致病过程。肠道内细菌可将胆碱、磷脂酰胆碱和肉碱等膳食营养成分代谢成三甲胺-氮-氧化物（TMAO），从而促进动脉粥样硬化的发生（Bennett et al，2013；Tang et al，2013）

肥胖人群和肥胖动物的肠道微生物均有所改变。与野生型小鼠相比，肥胖小鼠（ob/ob）的肠道（盲肠取材）中拟杆菌的水平降低50%，而厚壁菌门比例增加。这与肥胖人群的粪便菌群组成类似。肥胖者减肥后其粪便菌群可恢复成类似正常人肠道菌群的特征。无菌小鼠模型的研究进一步揭示了肠道菌群在宿主新陈代谢中的作用。喂食高脂肪、高糖饮食后，无菌小鼠并没有出现与同窝未经无菌处理的小鼠类似的代谢紊乱。与接受来自体瘦小鼠肠道微生物的小鼠相比，接受来自肥胖鼠肠道微生物的小鼠更容易出现肥胖。

肠道微生物可以分解难消化的碳水化合物，代谢产生SCFA，后者可为宿主提供能量。而肥胖小鼠与肥胖患者的肠道（盲肠）中SCFA水平均升高。上海交通大学生命科学技术学院赵立平教授课题组揭示一种叫做阴沟肠杆菌的肠道细菌是造成肥胖的元凶之一。他们发现这种细菌大量地存在于肥胖者的肠道之中。当他们向本来食用高脂食物不会发胖的小鼠移植阴沟肠杆菌后发现，当给予丰富的饮食时，这些小鼠会变得过度肥胖。同时能够引起小鼠炎症和胰岛素抵抗，也可以关闭消耗脂肪需要的基因、激活合成脂肪的基因（Fei et al，2013）。