利用代谢物组学评估肠道代谢状态，探究胃肠微生态与疾病关系

肠道微生物组具有很大的可塑性，饮食、药物、益生菌以及其他微生物产生的代谢产物都会迅速改变肠道微生物组，并对人体健康产生一定的影响。因而肠道微生态被视为一个越来越重要的药物靶标。此外，特定的微生物可以灭活或者激活特定的外源性物质，这一性能使得它们能够改变不同药物的治疗效果。

最早的微生物组学的研究中，研究者们曾试图确定与疾病、生理状态、药物使用或者饮食摄入有相关性的特定菌群。代谢物组学和代谢产物分析技术现在已经被广泛用作疾病的生物标志物。例如，血中甘油三酯、葡萄糖和胆固醇水平的量化可以用来判断我们发生心脏疾病的可能风险。代谢物组学分析技术的使用也帮助研究人员了解了一些少见的分类群以及影响功能的基因变异分类群的作用。如果生物体在16S核糖体RNA基因上有超过97%的一致性，就可以被认为是同一物种。但是同一物种的基因组可以在16S核糖体RNA基因以外的DNA序列上存在巨大的差异。值得注意的是，它们往往用不同基因簇组来调节特定代谢产物的产生（例如：抗体、致病因子、铁载体等），同时微生物能编码出许多抗生素耐药基因。此外，稀有类菌群如果具有某些重要的代谢行为，那么它们很有可能对整个种群的代谢产物产生重大的影响。

虽然现在很难定义怎样才是一个核心微生物组的成员，但是肠道菌群至少具有一些核心的功能。然而，从生物学的角度确定这些核心功能仍然是很大的挑战。代谢物组学和宏基因组分析技术使我们能够了解肠道微生物组的新陈代谢的部分表象，然而它们的很多代谢潜能还有待阐明。而且即使微生物的种群组成和种群丰度保持稳定，种群核心功能仍然会随微生物的可用底物（比如外源性物质）的改变而变化。

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图3-1　宿主、微生物和代谢物之间的相互作用。在这个简化的模型中，肠道菌群分解宿主摄入的底物（包括食物和外源性物质），产生的代谢产物进入宿主的血液系统，并且在外周循环系统影响宿主。例如，治疗药物可以被灭活从而减少它们的疗效。此外，药物产生的衍生物可能参与脱靶效应或毒性作用。因此，这些摄入的底物的变化改变了微生物可用的底物以及肠道的代谢物组，最终对宿主产生了不同的影响。同时新的宿主表型可以反过来对微生物群落产生反馈作用。

不同的微生物群落通过不同方式对外源性物质，如食物成分进行代谢，影响宿主的多种组织，包括脑的功能（图3-1）。代谢物组学研究是采用高通量筛选方法来分析复杂系统（如肠道）内的小分子代谢物。样本（如粪便、尿液和组织）中由微生物和宿主细胞产生的代谢产物可以通过质谱分析法和核磁共振法对其进行识别。借助开放源代码的代谢物组学数据库（比如HMDB，METLIN，LIPIDSMAPS，MassBank以及NIST）可以建立代谢网络，识别出已知和未知的代谢产物，并且推测它们的功能。通过使用多因素统计学分析比较干扰前和干扰后的代谢物组学，可以很快识别被实验变量显著影响的代谢产物，并且可以在总体水平上将其置于如何影响宿主这一更大的背景中去。