人类胃肠道功能与小型底栖生物

在我们体内或体表生存的小型底栖生物，与人类健康密不可分。然而，目前其多样性被大大低估。人类特别是在发展中国家的人群经常暴露于这些小型底栖生物，对这些生物缺乏了解不利于这些暴露人群的健康。小型底栖生物具有许多生化特性，如它们可以影响人体细胞和其他共生微生物的活动。为了全面了解人体肠道微生态，我们需要构建一个真核微生物的详细编目，并对这些真核微生物进行功能分析。

小型底栖生物的许多成员对疾病的发病率和死亡率有重大影响，其中包括真菌（如念珠菌、曲霉菌），单细胞的原生动物（如贾第虫属、内阿米巴属）和蠕虫（如蛔虫属）。类似于原核微生物群落结构的研究，现代测序技术使我们能够更充分地认识小型底栖生物种类及多样性。目前关于皮肤真菌方面的研究报道较多，而关于人体胃肠道小型底栖生物的研究较少。

类似于对嗜真核细胞病毒的研究，大量的研究一直致力于小型底栖生物在传染病方面的调查，特别是在发病率和死亡率都很高的疾病（例如阿米巴疾病）方面。这些研究主要集中于流行病学、宿主病原体的相互作用以及治疗方面。一些使用低通量测序或基于培养技术的研究表明，胃肠道内存在共生小型底栖生物，它们可能在促进健康或诱发疾病发生中起着重要作用。人芽囊原虫是一种定植于胃肠道的常见单细胞原生动物，类似的还有念珠菌属。此外，通过18S核糖体DNA克隆的限制片段长度多态性分析，研究者从人类胃肠道中鉴定出37种不同的真菌，其中包括曲霉菌、酵母菌、青霉属和肺囊虫属。

我们可以采用高通量分子技术鉴定出多样性更高的小型底栖生物。人类微生物组国际协会在2012年报告，应用16SrRNA测序，所测序列中小于1%属于非细菌群类，大部分是真菌，以子囊菌纲（包括酵母菌和念珠菌）和微孢子虫为代表，剩下的真核细胞以六鞭科（包括贾第虫）、毛滴虫和内阿米巴为代表（Muhsen et al，2012）。Hoffmann等应用ITS1基因片段焦磷酸测序，分析了96个健康受试者的粪便样本中的真菌，共鉴定出66种真菌属（100%的样本中检测到真菌序列）（Hoffmann et al，2013）。与原核生物较高水平的多样性相比，在每个样本中真菌的多样性较低；大部分受试者被检测到真菌菌属小于10个。该研究与早期的研究相似，酵母菌和念珠菌是占主导的真菌。该研究还发现，高碳水化合物饮食的受试者的样本中，甲烷短杆菌属的丰度与念珠菌相关，提示饮食能影响小型底栖生物的比例。(www.xing528.com)

发达国家的炎症性肠病的发病率高于发展中国家，这可能与不同的环境因素有关，例如与发展中国家的人群相比，发达国家的人群与小型底栖生物的接触较少。研究发现蠕虫和芽囊原虫与炎症性肠病的发病率呈负相关，它们通过抑制炎症反应从而起到对炎症性疾病的保护作用（在动物模型中）。这种保护作用可能来自于小型底栖生物介导的肠道细菌群落的改变，或者来自于小型底栖生物与宿主细胞之间直接的相互作用。在T细胞应答寄生虫抗原方面，健康对照组要强于炎症性肠病病人，故推测与寄生虫的接触或者对抗原强有力的应答能防御肠道炎症（Kabeerdoss et al，2011）。

有证据表明，真菌多样性的增加会促进炎症性肠病。相较于对照者，炎症性肠病患者的血清中含有更多的酵母菌抗体，提示对该抗体的检测可有助于对炎症性肠病的诊断（Kaul et al，2012）。真菌多样性的降低与益生菌治疗后有益菌定植增多有关，提示真菌和细菌存在相互作用。小鼠模型的研究发现，胃肠道真菌与免疫系统之间存在相互作用，如C型凝集素受体Dectin-1识别真菌细胞壁上的B-1，3-葡聚糖后，可引起炎性细胞因子释放，并诱发Th-17细胞介导的免疫反应。在化学诱导的结肠炎模型中，Dectin-1基因敲除的小鼠相较于野生型小鼠的肠道炎症更严重，同时实验组鼠体内会出现相应的改变来应对内源性真菌。

能影响人类健康的跨界相互作用的最佳案例之一是抗生素治疗后引起黏膜念珠菌的感染。抗生素并不能直接影响酵母菌，但抗生素治疗能改变菌群，从而使酵母菌繁殖增多，这可能与抗生素治疗后细菌减少，其代谢产生的短链脂肪酸减少有关。抗生素的抗菌效应通常可持续数月，这与白色念珠菌感染率升高相关。这些研究突显了跨界相互作用在肠道的健康和疾病中的重要性。