Wnt信号途径：结核分枝杆菌的细胞自噬机制

自噬的分类中，根据自噬诱导阶段是否由mTOR 信号参与可将自噬分为mTOR 信号依赖性自噬和mTOR 非依赖性自噬（图7-9）。mTOR 作为磷脂酰肌醇-3 激酶相关激酶的家族成员的一员，是一种进化保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该信号可使Atg13 磷酸化，从而阻碍Atg13 与Atg1 和Atg7 形成复合物，并阻滞自噬通路的进程，而mTOR 信号通路的抑制剂雷帕霉素（Rapamycin）能逆转这一过程，具有激活自噬的作用，因此，这条由mTOR 信号所参与的自噬途径被称为mTOR 依赖性自噬。而最新研究显示，有的自噬发生与mTOR 信号无关而是由三磷酸肌醇通路参与调控，促使内质网Ca2+外流从而启动自噬，由于该途径不依赖于mTOR 信号，所以被称为mTOR 非依赖性自噬途径，mTOR 非依赖性途径启动后其下游过程与mTOR 依赖性途径一致。mTOR 非依赖性自噬途径也参与多种细胞的自噬过程。毛喉素（Forskolin）作为mTOR 非依赖性途径自噬的激活剂可通过抑制肌醇单磷酸酶（Inositol monophosphatase）的活性并消耗肌醇，降低IP3 的水平。通过该通路可以减少神经性疾病亨丁顿舞蹈症（Huntington’s disease）代谢过程所产生的有毒物质。与此同时该自噬途径在结核病的治疗过程也发挥了重要作用，据研究证实，Carbamazepine（CBZ）可以通过降低肌醇水平，减少Ca2+积累，激活AMP 酶活性进而通过ULK1 激活mTOR 非依赖性自噬途径，从而对结核分枝杆菌实施有效的杀灭。还有研究发现，载肾脏脂代谢过程中脂肪过载会诱发自噬，但这一过程同时也易导致肾脏缺血性损伤。

经过mTOR 信号依赖性途径或mTOR 非依赖性途径自噬诱导后，自噬起始阶段开始，这时Ⅲ型磷脂酰肌醇3 激酶（ⅢPI3K）的催化亚基Vps34 结合Beclin1 和UVRAG 等形成复合物，Beclin1 是这个复合物中的自噬正调控因子，可促进自噬囊泡的形成。除此之外，研究表明死亡相关蛋白激酶（Death-associated protein kinase，DAPK）也能通过与Bedinl 的BH3 结构域结合而促进细胞的自噬。在自噬延伸和成膜阶段，Atg5 与Atg12 在自噬体形成前期共同形成了自噬共轭连接体Atg12-Atg5，进而促进了自噬体的形成。而成纤维生长因子能抑制调控Atg12-Atg5 的共轭结构产生，从而阻止自噬发生，这对揭示软骨发育不全的致病机理具有重要意义。由此可见，mTOR 依赖性信号或非依赖性信号在自噬形成的各个环节中具有不可或缺的作用。据报道，适度的自噬可促进细胞生存，但过度自噬可导致细胞自噬性死亡，而自噬功能紊乱则会导致肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病以及免疫失调等重大疾病的发生。因此，研究自噬的发生、分子机制以及调控机制具有十分重要的意义。

图7-9　mTOR 依赖性和mTOR 非依赖性自噬的信号通路(www.xing528.com)

（ 引自Maiuri， M.C 和Schiebler， M. 并重绘）

关于结核分枝杆菌经过什么途径诱导自噬，科学家们给出了不同的答案，有研究指出，结核分枝杆菌能诱导自噬并同时激活mTOR 信号通路，这意味着结核分枝杆菌诱导的自噬可能并不依赖mTOR 信号通路，因为mTOR 信号通路被激活时自噬会被抑制。但是还有人提出相反的意见，如果结核分枝杆菌能逃脱mTOR 依赖性自噬的清除，mTOR 非依赖性的自噬有可能是它的另一道防线。所以，mTOR 信号通路也可能参与了结核分枝杆菌所诱导的自噬。并且最新研究揭示，当结核分枝杆菌与艾滋病毒共感染时，抑制mTORC1 信号干扰病原体成熟，从而使部分结核分枝杆菌存活。综上所述，结核分枝杆菌诱导的巨噬细胞自噬的道路可能是mTOR 依赖性途径和mTOR 非依赖性途径共同参与，这还需要进一步的研究来证实。