Wnt经典信号对结核分枝杆菌感染后细胞凋亡的调控-免疫调控

结核分枝杆菌感染巨噬细胞后，会诱导巨噬细胞发生凋亡，巨噬细胞凋亡作为机体抗感染固有免疫应答之一，与结核分枝杆菌之间的相互作用受到多条信号途径的参与和调节。公认的有MAPK、JAK/STAT 及Ca2+依赖性信号传导通路等，通过上述通路可阻止感染细胞凋亡使Mtb 生存下来，并最终导致结核病的发生。除此之外，近年来研究还发现，Wnt 经典信号具有多种下游靶基因，包括控制细胞凋亡的基因，一旦这些基因表达，细胞就会启动凋亡的程序，而这些基因的启动异常则会造成细胞凋亡发生异常。

在对乳腺癌的研究中发现，细胞受到相关信号刺激以后，β-catenin 的降解受到抑制，导致细胞内β-catenin 大量聚集，并进入到细胞核内，诱导下游靶基因c-myc、cyclinD1 的转录。Wnt 经典信号通路不仅参与乳腺癌干细胞的分化增殖，还与乳腺癌细胞的生长凋亡有关。比如组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）作为一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。而HDAC1 也是乳腺癌细胞中高度表达的促凋亡因子，下调HDAC1 的表达可以通过抑制Wnt 经典信号通路的激活诱导乳腺癌细胞的凋亡。进一步研究发现，β-catenin 对凋亡的调控作用还与其他许多基因息息相关。其中Frat1 是Frat 的一个基因亚型，其通过与糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）结合，抑制GSK-3β 对β-cetanin 的磷酸化作用，减少胞内β-cetanin 降解，从而使β-cetanin 在胞浆内积累。随后，胞内的β-cetanin 进入细胞核与TCF4 结合后激活靶基因的转录，此时β-cetanin/TCF 基因介导的蛋白表达在细胞周期中提高G1/S 的转化，从而刺激细胞的增殖，抑制凋亡的发生。此外在非小细胞肺癌模型中发现Frat1 会激活β-catenin 的表达，促进非小细胞肺癌A549 细胞的增殖，抑制细胞凋亡。(www.xing528.com)

然而，Wnt 经典信号途径对细胞凋亡的激活有促进作用，研究表明当BCG 感染巨噬细胞后，会促进巨噬细胞的炎性细胞因子TNF-α 和IL-6 的产生，此时激活Wnt 经典信号，被BCG 感染的巨噬细胞中的TNF-α 和IL-6分泌可能会大大减少，且Wnt 经典信号通路的激活能够通过线粒体依赖性凋亡途径进一步促进BCG 感染的巨噬细胞的凋亡。细胞在缺氧复氧处理过程中，激活Wnt 经典信号也能显著增加Caspase-3 的活性，即促进了细胞的凋亡。