近年来，越来越多的研究发现，内质网在细胞凋亡的过程中也发挥了重要的作用。内质网是细胞内蛋白质的合成和加工中心，同时也是细胞中钙离子的储存仓库。当细胞受到外界刺激时，细胞内氧化还原状态改变的同时ROS 水平上升，内质网中钙离子大量流失，导致内质网中错误折叠蛋白增多，进而促进了内质网应激状态的出现。随着内质网应激状态的加剧，内质网膜表面的传感蛋白IRE1α （inositol-requiring-1α）、ATF6（activating transcription factor 6）和PERK（double-stranded RNA dependent protein kinase like ER kinase）被激活，并通过信号传递调控蛋白质合成与分解相关基因的表达，最后恢复内质网功能，这一系列反应被称为错误折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），同时UPR 也会影响细胞凋亡的发生。除此之外，PERK 会逐渐激活eIF-2α、ATF4 和Chop 蛋白最终剪切Bcl-2，导致细胞色素C 的释放、Caspase-9 和Caspase-12 的活化与细胞凋亡的发生。在此过程中，通常伴随着细胞内部Ca2+浓度上升，因此钙离子浓度上升也常被作为内质网应激发生的标志之一。
Saquib 等发现不同毒力的Mtb 对内质网应激影响会有所不同，被H37Rv 感染后，巨噬细胞的内质网膜表面粗糙，而感染弱毒株H37Ra 巨噬细胞的内质网表面光滑，这可能是由于不同类型的Mtb 的蛋白及脂质不同导致了内质网表型的变化；此外，H37Ra 感染后会增加巨噬细胞胞质内的Ca2+浓度，促进细胞凋亡，而H37Rv 感染巨噬细胞后，会影响巨噬细胞内的脂质平衡，抑制细胞凋亡。参与凋亡的蛋白有很多种，比如，有研究表明PE/PPE蛋白家族能够诱导巨噬细胞凋亡，有利于机体抗结核分枝杆菌的感染。例如该蛋白家族中的Rv0297 能结合巨噬细胞中的TLR4，造成胞内Ca2+稳态失衡，促进内质网应激相关基因表达，促进一氧化氮（nitricoxide，NO）及活性氧（reactive oxygen species，ROS）合成，促进巨噬细胞凋亡。(www.xing528.com)
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