Wnt信号与结核分枝杆菌感染下的巨噬细胞凋亡途径

细胞凋亡是严格受基因调控的程序性死亡途径。细胞凋亡途径可分为内源性途径（Intrinsic pathway，又称线粒体途径）、外源性途径（Extrinsic pathway，又称死亡受体途径）和内质网途径。如图5-1 所示，这几种途径都会聚集并激活凋亡效应蛋白caspase3，最终导致细胞出现典型的凋亡形态和生化变化，如细胞收缩、质膜出芽、胞外磷脂酰丝氨酸（PS）膜暴露、染色质凝集、DNA 片段化等。目前认为，促凋亡和抗凋亡蛋白调节因子之间的平衡是判断细胞是否发生凋亡的关键。细胞发生癌前病变时引发的DNA 损伤会诱导细胞发生凋亡，此时细胞凋亡会清除潜在的有害细胞，从而阻断肿瘤的生长。

图5-1　细胞凋亡的外源性、内源性及内质网途径(www.xing528.com)

Caspases 家族（cysteinyl，aspartate-specific proteases）是凋亡机制的核心，因为它们既是细胞死亡的启动因子，如Caspase-2、Caspase-8、Caspase -9和Caspase -10，也是细胞死亡的执行者，如caspase-3、caspase-6 和caspase-7。一旦启动子caspases 被激活，就会将执行分子caspases 激活，使细胞出现染色质凝结、质膜不对称和细胞起泡，最终导致细胞凋亡。但值得注意的是，Caspases 的活性也被扩展到非细胞凋亡的功能上。巨噬细胞因Mtb 感染而引发的细胞凋亡，有助于杀灭胞内寄生菌并进一步抵抗感染，这一过程是巨噬细胞抵抗感染的重要方式。细胞发生内源性凋亡途径如DNA 受损或化学治疗药物等刺激时，线粒体会释放半胱氨酸蛋白酶（caspase）激活因子介导细胞凋亡。已知内源性凋亡途径主要受Bcl-2 家族蛋白的调控，该家族蛋白通过调控线粒体的外膜通透性进而控制促凋亡分子Bax 等的释放，通过活化capase-9 进一步活化caspase-3 来启动凋亡程序。除以上依赖于caspase 的凋亡途径之外，还有一种不依赖于caspase 的凋亡，但是，最新的研究结果认为这种不依赖于caspase 的死亡实际上就是细胞坏死，这部分内容我们会在下一章进行介绍。除此之外，细胞周期阻断也会导致细胞凋亡的发生，因此，当细胞受到病原菌感染时，与细胞周期相关基因如Cyclin D1，CyclinG 会出现表达异常，从而导致细胞凋亡。