NF-κB与结核分枝杆菌：Wnt经典信号的免疫调控

由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）引发的结核病对全世界的公共卫生安全及经济发展产生了严重的负面影响。据报道，全球新发结核病例仅2018年就达1000 万例，而且伴随耐药性、性别、年龄、HIV 双重感染等一系列相关问题，导致这种形式更加严峻。结核分枝杆菌之所以造成这种高负担局面，与其自身毒力以及宿主免疫能力息息相关。为了进入宿主细胞，结核分枝杆菌会利用不同的表面配体与相应的宿主受体相互作用，以便成功感染机体。这主要表现在两个方面：细菌是否被有效清除以及细菌是否大量繁殖导致机体进入结核活动期。在清除结核分枝杆菌过程中，包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞在内的多种细胞通过分泌细胞因子参与先天免疫应答反应。在此过程中，NF-κB 信号通路作为炎症介质参与了结核分枝杆菌感染的先天免疫应答过程。

结核分枝杆菌感染巨噬细胞的第一步主要是激活TLR 样受体。TLR 样信号通路分为MyD88 依赖性途径和MyD88 非依赖性途径（也称为TRIF 途径）。MyD88 依赖性途径可通过其死亡结构域与白介素-1 受体相关激酶（IRAK）家族成员的死亡结构域结合激活相关下游信号通路。而MyD88 非依赖性途径的活化过程起始于TRIF 的2 种结构区域，一种是TRIF 由其N端的TRAF 结构直接绑定TRAF6 来激活，另外一种是TRIF 的C 端基序中的结构域（RHIM）与受体相互作用蛋白家族（RIP）中的RIP1 相互作用，并触发NF-κB 信号通路的活化。一旦NF-κB 被激活，其介导的炎症反应与杀死结核分枝杆菌之间达到动态平衡时，就可以在一定程度上遏制结核分枝杆菌的繁殖。有研究显示，TNF-α 诱导的NF-κB 信号通路是结核分枝杆菌免疫反应的核心，这表明调控胞内NF-κB 信号动力学可能影响肉芽肿的生长来达到控制结核分枝杆菌感染的目的。除此之外，NF-κB 在介导mRNA 转录物的稳定性，特别是巨噬细胞的活化以及趋化因子表达的同时，显著影响了肉芽肿中结核分枝杆菌的负荷、组织的炎症水平和肉芽肿大小。IFN-γ 诱导蛋白10（IP-10 / CXCL10）作为α-趋化因子亚家族的成员，通常参与迟发性的超敏反应。但最近在结核病患者的血清中，研究人员同样检测到了高水平的IP-10 / CXCL10，且结核分枝杆菌对IP-10 / CXCL10 和IL-8 / CXCL8的诱导均依赖于NF-κB。

值得一提的是，结核分枝杆菌的分泌性效应因子PtpA 作为一种酪氨酸磷酸酶，可利用宿主泛素化依赖性途径抑制NF-κB 调控的先天免疫反应。在H37Rv 菌株中筛选出的Rv2185c 蛋白以介导IκBα 过表达、促进核易位、激活NF-κB 信号通路的方式，诱导了包括IL-6、IL-8、IL-1β 和肿瘤坏死因子TNF-α 在内的多种NF-κB 依赖性炎性因子的表达。而Rv2346c 蛋白一方面通过抑制巨噬细胞增殖提高BCG 在巨噬细胞中的存活率，另一方面则在BCG 感染巨噬细胞期间，降低NF-κB 的表达。这主要是由于Rv2346c 通过p38/miRNA/NF-κB 依赖性途径抑制TNF-α 和IL-6 的产生，从而增强了巨噬细胞内结核分枝杆菌的生命力。由此表明Rv2346c 是结核分枝杆菌感染巨噬细胞的关键毒力因子。除此之外，MicroRNA let-7 通过调控NF-κB 通路的抑制剂A20 调节了由结核分枝杆菌引起的免疫应答反应。(www.xing528.com)

迄今为止，NF-κB 信号传导动力学与结核分枝杆菌之间的关系已经被很多研究人员探讨，并得到了相应的结论，这对结核病的预防、治疗起到了一定的积极作用。同时，作为炎症相关通路，NF-κB 与Wnt 经典信号通路之间也存在一定的相互关系。