探究Wnt经典信号与疾病的关联

作为调控机体生长发育的重要信号通路，Wnt 经典信号一旦出现异常会引起细胞及生物体的功能紊乱。因此，Wnt 信号通路过度激活或抑制与多种代谢病、类风湿性关节炎以及心血管疾病的发生都密切相关。通过建立大鼠心肌梗死的模型发现，成纤维细胞的迁移和增殖过程中frizzlded 蛋白均显著高于正常小鼠，这表明Wnt 信号可能参与了心脏血管内皮细胞和血管平滑肌的形成及增殖。除此之外，Wnt 经典信号也与造血干细胞的命运和祖细胞的分化过程及该过程的微环境形成息息相关。另外该信号通路在特定组织干细胞衰老和骨骼肌细胞的纤维化过程中也起到了举足轻重的作用。研究还发现，Wnt 信号通路的关键调节因子TCF7L2 基因的多态性与II 型糖尿病的发病也有密切联系。

Wnt/β-catenin 信号与癌症间的关系成为近年来的研究热点。Wnt 经典信号途径本身的成员就有癌基因和抑癌基因，这些基因以及通路成分如APC、β-catenin、AXIN 等的突变都会导致通路的过度激活，这与肿瘤的发生密切相关。如在胃癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、结肠癌、肾癌等各种癌组织细胞中均检测出Wnt 蛋白和Wnt 通路相关分子存在高表达。而β-catenin 水平失控，APC 突变也会导致结肠直肠癌等发生。Wnt-2 在大肠癌发展的多阶段都有过度表达，Wnt5a 在乳腺癌、大肠癌和前列腺癌中过度表达，并且近年来发现肺癌也与Wnt 信号存在关系。随着Wnt 经典信号与人类疾病尤其与肿瘤之间的关系逐渐被揭示，也为疾病的预防和控制提供了新的途径和办法。目前已经出现了围绕胞内通路成员蛋白，如β-catenin 和核内TCF/LEFs-βcatenin 复合体等基因为靶点来治疗肿瘤，其中一些已被应用于临床，并且具有较好的应用前景。(www.xing528.com)

在过去20 多年里，研究人员发现，经典的Wnt/β-catenin 信号通路对机体免疫系统起到重要的调控作用，包括可以调控造血干细胞（Hematopoietic stem cell，HSC）的自我更新、T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的增殖发育，以及T 细胞的活化。研究表明，腺瘤性息肉病基因APC（adenomatous polyposis coli）的亚等位基因缺失会导致T 淋巴细胞谱系中Wnt/β-catenin 信号通路异常激活，进而造成成熟T 细胞自发激活和凋亡，导致T 细胞淋巴球减少症。总之，Wnt 经典信号通路的调控作用是多方面的。