宿主因素的关键作用-Wnt经典信号

当结核分枝杆菌感染后，机体内肺泡巨噬细胞将单核细胞来源的树突状细胞和其他巨噬细胞汇集到肺部。被募集的免疫细胞通过抗原递呈作用来抑制Mtb 的增殖，但是如果不能破坏细菌的侵袭时，宿主组织内的Mtb 会大量复制。同时Mtb 入侵后机体将启动由T 细胞介导的适应性免疫反应，在感染后2~3 周被激活。抗原特异性T 细胞到达感染部位后，在原发病灶内增殖并诱导促炎细胞因子的产生。这些细胞因子刺激巨噬细胞抑制细菌的增殖和扩散。机体的免疫系统在与结核分枝杆菌（Mtb）的相互作用过程中会导致机体形成特征性的组织病变结核性肉芽肿。有研究表明，结核性肉芽肿是动态变化的，肉芽肿又被称为感染的特殊阶段，即潜伏期，在这个阶段细菌复制被抑制，通常伴随着细菌复制、休眠和复苏的转变过程。一般情况下，当宿主免疫系统受到损害时，Mtb 可能会在数月或数年内重新激活。重要的是，许多细菌和宿主因素在结核病感染的复苏中发挥着关键作用，例如Mtb rpfA-E 基因可在体外和感染的宿主细胞内促进细菌生长。其刺激Mtb 从非活性阶段向活性阶段过渡，这一过程涉及肽聚糖层的水解。关于宿主因素，还有研究认为TNF-α 在细菌调节方面扮演了重要角色，比如TNF-α 可以通过增加相应抗体来治疗Mtb 感染的小鼠。同时TNF-α 还可通过RIP1-RIP3激酶途径增加线粒体活性氧含量，提高对分枝杆菌的抗性和敏感性。除上述杀菌机制，宿主细胞中也存在多种机制避免诱导宿主免疫应答，从而有利于病原体的存活及复制。

1.4.2.1　宿主细胞的氧化应激反应

Mtb 感染过程中，宿主细胞氧化应激反应的发生对Mtb 的生存至关重要。值得注意的是，氧化应激反应是一把双刃剑，一方面它可以破坏宿主细胞，另一方面，它也可以杀死细胞内病原菌。通常情况下，Mtb 暴露于多种氧化还原胁迫环境，例如活性氧（ROS）、活性氮（RNS）、营养饥饿和缺氧时会触发机体新陈代谢和生理学的变化，这不仅有助于Mtb 在宿主内存活，还有利于致病因子快速生长，最终诱导结核病的发生。Mtb 自身具有许多保护机制和酶，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶等可以中和巨噬细胞产生的氧化还原应激。通常Mtb 可以感知宿主环境中ROS 的变化，并且响应于该变化，同时Mtb 会产生限制这些变化的蛋白，从而使得Mtb 能够在高浓度的ROS 环境中生存。而且与健康个体的细胞相比，活动性结核病患者的肺泡巨噬细胞和血液单核细胞所产生的ROS 水平显著降低，通常只有一小部分受感染的个体会发展为活动性结核病，Mtb 感染后肺泡巨噬细胞产生ROS的积累量可能会影响结核病的发展进程。另外，患有慢性肉芽肿病（ROS 产生遗传缺陷）的患者更容易感染各种分枝杆菌。这些研究表明宿主免疫系统中ROS 的水平在结核病发病机理中具有重要作用。

除ROS 外，NO 也在结核病发病机制中发挥了重要的作用。有研究表明，肺结核患者具有肺局部产生NO 的能力。在小鼠模型中，NO 的重要性已经得到了很好的证实，Mtb 在感染缺乏iNOS 的小鼠后细菌的扩散速度会更快，小鼠存活率也显著降低。也就是说，在足够高的浓度条件下，iNOS 产生的活性氮（RNS）可以杀死Mtb。然而，Mtb 自身产生RNS 的能力很少被考虑到，这可能是因为只有在低氧张力条件下培养Mtb 时，硝酸盐还原为亚硝酸盐时该作用才显著。且已有人发现在生理性氧张力下培养的Mtb 感染的巨噬细胞可产生丰富的亚硝酸盐。最后的研究结果令人惊讶，这些亚硝酸盐居然是来自Mtb 而不是巨噬细胞。在这种情况下，亚硝酸盐也会导致Mtb 减缓生长，从而通过减少消耗来提高ATP 水平，同时会改变与适应酸性、缺氧、一氧化氮、氧化应激和缺铁等相关基因的表达。而内源性亚硝酸盐可能减缓Mtb 的生长，抑制Mtb 的增殖和扩散，而病原体则通过免疫逃逸过程促进其传播，因此，iNOS 的作用可能有助于人类控制结核病。(www.xing528.com)

1.4.2.2　营养代谢水平

巨噬细胞内脂质体的累积与吞噬泡的形成是Mtb 感染的重要标志之一。通常情况下，Mtb 通过从宿主中提取和利用必要的营养物质来维持生存，这其中包括Mtb 代谢宿主来源的脂类（脂肪酸和胆固醇），Mtb 利用这些底物来大量增殖，从而引起机体的免疫反应，最终可能转变为活动性结核。因此，Mtb 利用宿主的营养物质是细菌开展所有致病活动的先决条件。为了利用胆固醇，Mtb 需要依赖一种称为Mce4 的多蛋白复合物。有研究证实，当Mtb 在以胆固醇为唯一碳源的培养基上生长时，需要Mce4 复合物来参与胆固醇的输入和胆固醇的利用过程。同时，作为Mtb 的重要碳源，脂质类也可以被分解代谢，为中心代谢途径提供能量，以促进细菌生长和繁殖。然而，脂质不仅仅是简单的碳源，实际上Mtb 对脂质的利用比以前认为得更为复杂。比如，Mtb 吸收并利用脂肪酸和胆固醇，并将这两种脂质转化为致病因子，这些致病产物调节细菌复制、耐药和毒力。除此之外，Mtb 还会影响宿主细胞脂代谢相关通路。有报道称，Mtb 感染后会上调脂代谢关键核受体PPAR-γ 与LXR的表达，进而促进细胞对脂质的摄入。被摄入的脂质一方面通过氧化代谢为Mtb 生长供给能量，另一方面，很多脂质还可以作为信号分子调控宿主细胞的免疫应答。如白三烯类可促进巨噬细胞炎性因子的释放与细胞坏死的发生，进一步导致胞内菌的扩散与结核病的爆发。鉴于脂质在结核病感染中的重要作用，大量以调整宿主细胞脂质代谢为靶点的药物开始涌现，然而效果并不尽如人意。如他汀类药物可抑制小鼠体内胆固醇的合成，然而对糖尿病肺结核患者并无明显影响。因此，通过调控宿主细胞脂质代谢进一步治疗结核病在理论上是可行的，但临床上仍需大量实验证据来支持。