Wnt信号与结核分枝杆菌感染的免疫调控

结核分枝杆菌入侵宿主细胞的能力取决于其毒力和宿主免疫能力。为了进入宿主细胞，Mtb 会利用不同的表面配体与宿主受体相互作用，这些配体包括补体、表面活性蛋白A、巨噬细胞清除受体和凝集素等。Mtb 进入呼吸道后主要被巨噬细胞和树突状细胞吞噬。除上述两种细胞以外，有研究发现嗜中性粒细胞也可以吞噬Mtb。一旦Mtb 定居在宿主体内，被感染的细胞将触发局部的炎症反应，从而将巨噬细胞、多核巨细胞、上皮样细胞、粒细胞和淋巴细胞等多种免疫细胞吸引到感染部位，触发肉芽肿的形成。细菌的清除或抑制取决于宿主的先天和适应性免疫反应，而巨噬细胞在吞噬感染性微生物细胞中起着关键作用。一旦被巨噬细胞内化，Mtb 可以驻留在不同的细胞区室中，例如吞噬体和自噬体，如果这些细胞器遭到了破坏，Mtb 就会逃逸进入细胞质。宿主将利用几种细胞和免疫学机制来控制感染，与多种Mtb逃避和毒力策略博弈，维持内环境稳态与机体健康。作为一种能够逃避宿主免疫的胞内微生物，Mtb 可在宿主巨噬细胞内长期存在。在其细胞壁中发现的蛋白，尤其是糖蛋白被认为与逃避宿主免疫反应和宿主相互作用有关。结核分枝杆菌蛋白铜-锌超氧化物歧化酶（SodC）是在细胞壁中发现的一种细菌糖蛋白，已被证明可以提高宿主巨噬细胞中Mtb 的存活率。除此之外，结核分枝杆菌自身的特殊蛋白结构特点，保证其在宿主内可以长期存活。

1.4.1.1　ESX-1 分泌系统

为了更好地理解Mtb 的致病机理，人类进行了大量的研究和探索。通过基因组学分析发现，结核分枝杆菌标准株H37Rv 基因与结核分枝杆菌减毒株卡介苗（BCG）之间存在着16 个差异区段，分别为RD1-RD16，共16 个区，129 个开放读码框，统称为RD（region of difference）区。其中RD1 区是一个以分泌ESAT -6（Rv3875）及CFP-10（Rv3874）为特征的分泌系统，因此称为ESX-1 分泌系统，ESX-1 区能分泌多种结核分枝杆菌重要的毒力因子，RD1 的致病性是决定Mtb 与巨噬细胞宿主细胞相互作用的关键因素。参与该分泌系统的基因包括RD-1 区Rv3871-Rv3879 等9 个基因。ESX-1 分泌系统用于毒力因子输出和宿主-病原体相互作用。其核心成分（Ecc 蛋白）和大多数已知底物（ESX 或Esp 蛋白）由跨越20 个基因的ESX-1 位点编码。在细胞和动物感染模型中，ESX-1 的缺失会导致毒性的严重减弱。因此，作为Mtb 的毒力决定因子，ESX-1 分泌系统是结核病研究史上的一项重大发现。

ESAT-6 和CFP-10 作为ESX-1 的两种主要毒力因子，一般情况下以异质二聚体共分泌的方式参与Mtb 的致病过程，但在低pH 值环境下二者会发生解离，这可能有利于ESAT-6 在巨噬细胞吞噬体的酸性环境中与CFP-10相互作用。ESAT-6 和CFP-10 还可使细菌逃逸出吞噬体加速细菌传播。ESPA 操纵子作为ESX-1 的关键功能区可以编码ESPA（Rv3616c）、ESPC（Rv3615c）和ESPD（Rv3614c）。与此同时，EspA 和EspC 蛋白是ESX-1 的底物，对于ESAT-6/CFP-10 分泌来说至关重要。当ESX-1 发生系统性功能障碍时，可以显著减少巨噬细胞中IL-1β 和TNF-α 的生成。(www.xing528.com)

ESAT-6 可以通过TLR-2/MyD88 信号传导促进Th17 和Th1 反应，从而增加NF-κB 依赖性基因IL-6 和TGF-β 的表达。此外，ESAT-6 通过影响ZAP70 下游的TCR 信号传导途径直接抑制T 细胞反应。ESAT-6 和CFP-10融合蛋白还可以通过调节ATG 基因的表达来调节自噬体的形成。同时，ESAT-6 单独处理能诱导THP-1 巨噬细胞的凋亡并上调caspase 基因的表达。此外，穿透吞噬体屏障的ESAT-6 可以激活NLRP3 炎性小体并促进IL-1β成熟。同时，非RD1 基因也参与ESX-1 分泌系统的正常行使功能。另外，PPE11 蛋白通过破坏炎症因子的动态平衡并促进宿主细胞死亡而引起组织病理学改变，表明PPE11 蛋白在Mtb 毒力中的潜在作用。但是迄今为止，ESX-1 分泌系统的具体致病机制和分泌组织的结构与组成仍有许多未解之谜。

1.4.1.2　脂阿拉伯甘露聚糖（ManLAM）

甘露聚糖的脂阿拉伯甘露聚糖（ManLAM）是一种高分子量的两亲性脂多糖，主要存在于Mtb 及多种致病性分枝杆菌中，如麻风杆菌、阿维杆菌、马里纳菌和坎萨斯菌等，脂阿拉伯甘露聚糖在感染期间对分枝杆菌的存活有重要作用。ManLAM 为Mtb 进入吞噬细胞提供安全入口，同时参与调节细胞内运输，对宿主细胞的免疫调节方面也具有重要意义。ManLAM 的这些免疫学特征通常与微妙而独特的分子结构息息相关，比如甘露糖和阿拉伯聚糖的长度、甘露糖帽的长度，琥珀酸、乳酸和苹果酸等酸性成分的存在。但这些结构特征究竟对Mtb 感染期间ManLAM 空间构象和生物学功能有何影响目前尚不确定。也有研究证实，ManLAM 可通过抑制ZAP-70 磷酸化来调控T细胞受体信号传导，从而抑制T 细胞的功能。