全球重大事件：基因编辑婴儿与阿尔茨海默症

我记录了2018年11月1日至2019年10月31日之间全世界生命科学界发生的重大事件。这些事件有些可能曾经占据你的朋友圈和新闻头条，有些可能从未引起你的关注。不过，我挑选这些大事件的理由却是一样的：在我看来，发生在这段时间里的这些事件，将很可能在更长的时间尺度上，对人类关于生命现象的理解，对人类的生存和生活方式，对我们每个人，产生重要而持久的影响。

2018年11月26日，时任中国南方科技大学副教授的生物学家贺建奎，宣布他找到了一种让人类婴儿天生就对艾滋病病毒免疫的新方法。他在接受美联社专访时宣称，他的实验室利用一种名叫CRISPR/cas9的基因编辑技术，在至少七对夫妇的受精卵中，修改了一个名为CCR5的特定基因。其中一对夫妇的一对双胞胎女儿已经出生了。在这种基因编辑操作之后，他说，天生携带CCR5基因缺陷的婴儿将永远不需要担心艾滋病病毒的入侵。

2018年12月13日，英国《自然》杂志发表论文称，阿尔茨海默症可能是一种类似于疯牛病和人克雅氏病的传染性疾病。

克雅氏病是一种发病率极低的人类疾病，它是由于朊病毒在人的神经细胞内自我复制、大量聚集，导致神经细胞大面积死亡的疾病。和一般所说的病毒不同，朊病毒不含有任何DNA或者RNA等遗传物质，仅由蛋白质分子构成。因此，朊病毒的复制方法也与众不同，朊病毒能够靠近其他正常的蛋白质分子，改变它们的三维结构，让它们变得更“像”自己。曾经，这种疾病在巴布亚新几内亚的食人部落中流行。在当今世界，克雅氏病的主要传播途径是不小心食用了患上疯牛病的牛肉，或者和其他人类克雅氏病患者的身体组织产生了密切接触。比如说在英国，已经发现有几十位克雅氏病患者，是接受了从人类尸体中提取的生长激素治疗疾病的时候被传染上的。人们猜测，这些尸体捐献者，很可能生前患有自己都未曾察觉的克雅氏病。

这件事又和阿尔茨海默症有什么关系呢？

早在2015年，一群科学家偶然间通过尸检发现，某些生前接受过生长激素治疗的克雅氏病的患者，他们的大脑里居然出现了非常类似阿尔茨海默症的Aβ蛋白斑块（参见前文，“闪烁光疗法：阿尔茨海默症的新曙光？”），因此提出了一个大胆的猜测：也许阿尔茨海默症和克雅氏病一样，也是可以传染的。两种疾病的来源，都是那些捐献尸体的人。

在2018年底，为了进一步说明阿尔茨海默症的传染性，同一群科学家又找到了当时这些克雅氏病患者所接受的生长激素药物的残留样品，注射到小鼠大脑中，确实发现会产生不少Aβ蛋白的斑块。他们还从几位阿尔茨海默症的患者大脑中切取了一些组织样本，磨碎之后直接注射到小鼠的大脑中，也能看到类似的结果。

这些最新的发现提示了一个可能性，那就是可能至少一部分阿尔茨海默症患者的疾病，是通过某种未知的途径——也许是手术器材消毒不够彻底、也许是接受了其他患者的器官捐献等——传染的。

无独有偶，在一个多月之后，另一项研究也提出了阿尔茨海默症可以传染的猜测。更有意思的是，这一次，研究者们发现的，是完全不同的一种传染方式。

2019年1月23日，发表在《科学进展》杂志上的一篇论文说，阿尔茨海默症可能和一种常见细菌的入侵有关。研究者们分析了五十几位阿尔茨海默症死者的大脑样本，结果在超过90%的大脑中，发现了一种很奇怪的细菌——牙龈卟啉单胞菌。之所以说奇怪，是因为这种细菌原本应该生活在人的口腔里，它也是导致一系列牙龈疾病的罪魁祸首。但是在阿尔茨海默症死者的大脑中，这种细菌入侵了大脑很多部位，空间分布还和标志性的Aβ蛋白斑块高度重合。而更有意思的是，如果把牙龈卟啉单胞菌种植到老鼠体内，它也能入侵老鼠的大脑，并且引起类似阿尔茨海默症的一些表现，比如神经细胞的死亡。

根据这些数据，研究者们猜测，也许这种口腔细菌的传播和扩散，是阿尔茨海默症的发病原因。而与之相对应的，也许杀死这种细菌的药物，也能够治疗阿尔茨海默症！

一个说阿尔茨海默症可以直接人传人，一个说阿尔茨海默症可能是口腔细菌导致，这当然是两项相当离经叛道、惊世骇俗的研究。但是考虑到时代背景，这一点也不难理解。

在前面的故事里我们已经聊到过，传统上人们一般认为这种疾病是Aβ蛋白在大脑中错误堆积、杀伤神经细胞所导致的，但是这个所谓的Aβ模型正在遭受越来越多的挑战和质疑。阿尔茨海默症正在进入科学范式转移的历史大时代。在这段时间里，我们肯定会看到各种全新的疾病假说层出不穷，也许我们还需要等待更长的时间，才能看到尘埃落定。

单就这两项具体的研究而言，想要真的说明阿尔茨海默症的传染性，还有更多的实验需要做。比如说，研究者们需要严格证明，来自其他患者的Aβ蛋白，来自其他患者的牙龈卟啉单胞菌，和阿尔茨海默症的发病之间，有很强的因果关系。更重要的是，如果阻断这两种物质的传播，就能大大降低阿尔茨海默症的风险。

即便这些都得到了严格证明，我们其实也很难想象阿尔茨海默症的发病机制就得到了彻底解决。原因很简单，绝大多数患者可能从未接受过生长激素治疗，也没有接受过器官移植；而还有更多的健康人体内也有大量的牙龈卟啉单胞菌。也许在未来我们会发现，阿尔茨海默症其实是一类疾病，而不是一种疾病。不同的患者，不同的发病原因，可能需要不同的预防和治疗手段。

2019年1月23日，在中国科学院主办的SELF格致论道论坛的一次演讲中，中科院广州生物医药与健康研究院的陈小平研究员介绍了自己“疟疾抗癌”的研究。在演讲中陈小平提到，第一批接受疟原虫注射的10位晚期癌症患者，“已经有结果了”。其中五例是有效的，有两位患者“可能已经被治好了”。在农历新年前后，陈小平的演讲引爆了整个中文互联网。赞美者说他开辟了癌症治疗的全新途径，批评者则说他的研究充满问题，并且有违反临床研究伦理的嫌疑。

2019年2月28日，中国科技大学薛天教授领衔的研究团队在美国《细胞》杂志上发表论文，说他们创造了一种具备夜视能力的小鼠。在这项研究中，科学家们制造了一种能够吸收红外光、发射可见光的纳米颗粒。如果把这种颗粒注射到小老鼠的眼球内，它们会紧紧地贴在小鼠视网膜上，可以让小鼠“看”到红外线。换句话说，这项新技术让小鼠获得了前所未有的夜视能力，为未来人脑感觉功能的拓展提供了一种全新的思路。

2019年3月5日，英国剑桥大学的生物学家拉文德拉·古普塔（Ravindra Gupta）宣称，他带领的团队利用造血干细胞移植，亲手创造了人类历史上第二例艾滋病被彻底治愈的患者。这位不愿意透露姓名的男性患者，从此拥有了一个将会载入史册的代号“伦敦病人”。

2019年3月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了美国强生公司的一款新药Spravato。这款鼻喷雾型的抗抑郁新药，结合口服抗抑郁药使用，可以用来治疗顽固的耐药型抑郁症患者——也就是尝试过至少两种抗抑郁药治疗但没有明显作用的患者。1987年以来，Spravato是第一款拥有全新治疗机制的抗抑郁新药，丰富了人类对抗精神疾病的武器储备，也提示了新一代抗抑郁药物的开发方向。

2019年3月27日，中科院昆明动物所的宿兵研究员和他的团队在中国杂志《国家科学评论》发表论文。他们在一种微型灵长类动物——恒河猴体内，转入了一个名为MCPH1的人类基因。研究者们发现，携带人类MCPH1基因的小猴子们，似乎呈现出了一定程度的“人类特征”。具体来说，这种转基因猴子的大脑发育和人类一样较为迟缓，同时它们表现出了超过同类的学习记忆能力。

2019年4月17日，美国耶鲁大学尼那德·塞斯坦（Nenad Sestan）实验室在《自然》杂志发表论文声称，他们发明了一套名为BrainEx的人工生命支持系统。这套系统有点类似于外科手术里常用到的人工心脏，可以模拟血液循环，给大脑的血管泵入某种人工“血液”，为大脑提供氧气和营养。利用这套系统，他们能显著延缓猪脑的死亡过程，甚至还能在猪脑死亡几小时之后，让它们重新显示出某些生存的迹象。

2019年4月24日，《自然》杂志发表论文，报道了美国加州大学旧金山分校爱德华·张（Edward Chang）领导的一项研究。研究者们利用神经网络算法取得了惊人的成果：通过读取大脑皮层的电信号，机器可以直接“说”出这个人想要说的话！

我们知道，人类大脑能够采集外界环境丰富的信号输入，加以计算整合之后，产生脑海里的情绪和思想，最终再通过语言和动作向外输出。想要扩充人类大脑的功能，让我们能更广阔地接受信息输入，能够更高效地输出语言和动作，能够在脑海中孕育更丰富深刻的思想，我们首先需要的，是理解大脑是如何编码和处理信息的。

尽管直到现在，人类对于大脑是如何工作的仍然知之甚少，但是我们至少知道了大脑这个神秘黑箱的基本工作语言——那就是860亿个神经细胞分别呈现的微弱电信号波动。这些电信号组成了一张无比庞大的三维信号网络，从中孕育出了神秘的人类智慧。因此，不管是想要理解大脑所思所想，还是拓展大脑的输入和输出，我们都需要采集大量的大脑神经细胞电活动信号，然后解读出其中蕴含的信息。

这就是充满科幻感的“脑机接口”研究。在咱们前面的故事里，我们也讨论过一些这方面的进展（参见前文“基因、感觉和缸中之脑：人类智慧的物理边界在哪里？”），这里讨论的这项研究正是脑机接口研究方向的一次重大突破。它关注的问题很直接：如何解读大脑的神经细胞活动，帮助人，特别是存在发声障碍的患者，实现高效率的语言输出。

将神经电活动“翻译”成语言，这个工作的难度是相当大的。我们可以类比一下另一种相对简单的大脑输出——运动。其实，通过读取脑电波信号，让瘫痪患者直接操纵电脑光标和机器手的运动，已经是一项有几十年历史的技术了。1998年，美国埃默里大学的科学家菲利浦·肯尼迪（Philip Kennedy）首次尝试了在一位存在运动障碍的患者大脑里植入了一根电极。这位患者在长时间的适应之后，能够有意识地控制大脑活动，来操纵计算机屏幕上一个光标的移动。2014年，浙江大学的科学家通过类似的技术，让一位癫痫患者能够控制机器手做出“剪刀石头布”的动作。2014年巴西世界杯开幕式上，一位残疾少年通过脑机接口控制外骨骼，完成了开球的动作。

脑机接口实现运动输出，看起来已经走在前面。这并不令人奇怪。毕竟，人类大脑运动皮层的神经细胞本身就直接控制了机体各个肌肉的运动，因此神经电活动和具体运动之间的关系是非常直接的。

但是语言输出就不一样了。人的大脑并不直接输出具体的语句，它首先控制的是发声器官的精细运动——舌头的位置，声带的开合，口腔的形状，等等。具体的语言实际上是发声器官形态就位之后空气流通和震动的结果。如果强行在神经电活动和具体的语句输出之间建立联系，效果往往是不尽如人意的。

为了模拟人类语言的真实产生过程，研究者们在五位癫痫患者的大脑皮层上放置了一块由上百个微小电极组成的记录装置，能够实时记录大脑皮层中大量神经细胞的电信号。同时，他们让患者分别大声朗读好几百个英文短句，精确地记录相对应的声波信号。之后，通过训练一个递归神经网络算法，研究者们通过声波信号反向推导出了发声器官的运动。这个过程很好理解，比如说听到“阿”，我们就可以简单地推测出这应该是一个口腔打开，舌头隐藏在下颚部位的动作。再之后，研究者们就用另一个递归神经网络算法，在神经电活动和发声器官运动之间建立了联系。简单来说，就是通过大量的训练，算法就知道了什么样的神经活动对应的发声器官具体应该在什么部位。

在这两个阶段的训练完成之后，神经电信号—发声器官运动—语言输出的路径就完成了。由此产生的机器语言已经相当接近人类的自然发声了，由第三者评估，准确率可以达到70%。

当然，这项重要的工作在很大程度上仍然只是概念性的，距离真正实用仍然有很遥远的距离。

首要的技术限制是如何高精度地采集大脑神经电信号。在这项研究当中，研究者们找到了一群本来就需要做开颅手术治疗的癫痫患者，因此可以直接在暴露的大脑皮层上直接采集信号。显然，对于健康人，或者大部分存在语言障碍的患者来说，开颅手术都是一项不必要、有风险的操作。而想要无创伤地采集神经电信号，由于颅骨导致的信号衰减，这项技术仍然极其困难。

另一个障碍是如何把这项技术推广到更多人身上。根据上面的描述你可能已经猜测到，这项技术需要大量的事先训练。神经网络算法本身并不知道如何“翻译”神经电信号，它需要被反复地“喂”进大量的数据才能掌握规律。这个过程类似于任何一个机器学习算法。而如果一个患者已经彻底丧失了说话的能力，甚至是彻底丧失了控制其发声器官的能力（比如晚年的霍金），那这套方法将毫无用武之地。有没有可能，开发出放之四海而皆准的算法，让它能不学而会地解读出人类语言呢？

当然，即便存在这些困难，这项工作仍然是一项重要的里程碑。它从概念上证明了脑机接口直接读取大脑活动输出语言的可能性。从某种程度上说，它正式开启了机器“读心术”的时代。

2019年5月19日，网上有爆料称，在美国埃默里（Emory）大学任职的华人生物学家李晓江突然被解雇，他主持的实验室也被突然关闭。在几天之后，这条消息得到了埃默里大学官方和媒体的确认。

埃默里大学位于美国佐治亚州的亚特兰大，是美国南方一所著名的私立大学。这所学校在生物医学方面实力雄厚。在2014年，埃默里大学医院成功治愈了美国第一例埃博拉病毒感染者。在埃默里大学任职期间，李晓江的团队主要进行神经退行性疾病，特别是亨廷顿舞蹈症的研究。

除了是美国埃默里大学的讲席教授之外，李晓江还是中国“千人计划”入选者。根据网络公开资料，他在中国暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院任教授，也是中国科学院遗传与发育研究所的特聘研究员。

2018年，李晓江的团队曾经利用基因编辑技术制造出了携带亨廷顿舞蹈症变异基因的猪，轰动了全世界。值得注意的是，在当时发表的论文中，李晓江的工作单位同时列出了暨南大学和埃默里大学。

根据埃默里大学的官方消息，他们解雇李晓江，是因为他未曾向雇主披露他在中国机构的任职和研究经费情况。而根据李晓江本人的陈述，埃默里大学是在他访问中国期间突然下达了解雇通知，甚至未给他任何解释的机会——而他早已将在中国进行的研究如实披露给学校。与此同时，李晓江实验室工作的四位中国籍博士后研究人员也被同时解雇，并被勒令30天内离开美国。

尽管李晓江和埃默里大学的争端仍有许多细节不为公众所知，但是大多数人，包括我自己在内，都相信此事与中美之间愈演愈烈的争端有关。中国从2008年启动了吸引海外人才回流的“千人计划”。这个堪称是近代历史上规模最大的国家级引才计划，在过去10年中，大量的华人学者回国开展工作；与此同时，在中国拥有学术兼职的杰出美国华人科学家——他们一般在美国顶级研究机构拥有终身职位——数量可能达到数千人。

伴随着对“人才流失”的担忧，美国也开始对这一潮流展开行动。在美国的某些人看来，华人学者在中国学术兼职并开展研究工作，简直完美迎合了在各个领域内此起彼伏的、“中国盗窃美国知识产权和研究资源”的指控。就在2018—2019年，美国国家健康研究院院长弗朗西斯·科林斯（Francis Collins）屡次发言，宣称不少美国科学家和海外机构展开秘密合作、领取海外机构的报酬，甚至分享美国研究者的机密信息、转移美国机构的知识产权，矛头直指中国。就在2019年，已经有好几所美国大学用开除华人学者、关闭访问学者项目、要求学者汇报国外合作情况等方式，进行了“自查自纠”。例如，2019年4月，美国著名的医学研究机构MD Anderson癌症中心已经有数位华人学者被迫离职。

因此，李晓江的被迫离职，很可能不是风暴的结束。在中美贸易战的大背景下，这些矛盾可能也代表着某些人正在试图推动中美在学术领域的“脱钩”。

在和平年代，在中美拥有学术兼职的科学家们能够从两边获得资源帮助自身发展，也同时帮助推动了两国之间的学术交流。但是当国家层面的互信出现问题时，他们的学术兼职，却很可能会成为双方共同怀疑和打击的对象——这是一种在激烈对峙过程中，总觉得自己吃亏了的心理。在我看来，我们可能不得不悲哀地承认，至少对于在美国任职的华人学者来说，他们的生存环境将会持续恶化。在最极端的情况下，他们面临的局面可能是，要么斩断和中国的学术联系，要么干脆回国任职。毫无疑问，这对科学共同体、对科学交流、对中美两个国家，都不是一件好事。

对中国来说，这可能意味着从美国学习先进技术和吸引人才回流将变得更加困难。一个佐证就是，曾经轰轰烈烈的国家级引才计划“千人计划”已经不再大张旗鼓地宣传。而对于美国来说，我想要特别强调的是，这个国家在20世纪里辉煌的科学成就，本身就是科学思想、科学发现、科学工作者自由流动和广泛合作的受益者。涉及国家战略安全的核心研究需要保密，这个谁都能理解，但是如果把“人畜无害”的基础研究，统统装进所谓威胁国家利益的框里加以限制，那么打击的一定是整个人类世界的探索精神和创造力——美国也无法独善其身。

2019年6月5日，美国麻省理工学院的蔡理慧（Li-huei Tsai）实验室公布了一项最新的研究成果：闪烁光疗法治疗阿尔茨海默症。他们发现，把老鼠放在以40赫兹频率闪烁的灯下，每天1小时，坚持几个星期，就可以有效地保护神经细胞，改善老鼠的记忆力，延缓神经退行性疾病。

2019年6月9日，《新英格兰医学杂志》发表了一篇论文，提出了一种预防1型糖尿病的全新方法。研究者们在一项小规模的临床研究中发现，给1型糖尿病的高危人群连续14天注射一种抗体药物（teplizumab），就能将疾病的发作推迟2年，发病率降低50%。

这是有史以来第一种能够有效预防和推迟1型糖尿病发病的方案。消息公布后，这种药物的开发商——美国Provention Bio公司的股票瞬间上涨了超过200%。

你可能对1型糖尿病这种疾病不陌生。在我们每个人的血管中，一种叫作“胰岛素”的蛋白质分子专门负责降低血糖水平。但在1型糖尿病患者体内，负责生产胰岛素的胰腺β细胞大量死亡，导致胰岛素无法正常地生产和释放，从而导致可能致命的高血糖。这种疾病的发病率不低，仅在中国就有接近1000万人患病。

其实早在近100年前，1型糖尿病就已经有了有效的治疗方案。既然患病原因主要是因为缺乏胰岛素，那患者只需要定期注射胰岛素，就能够维持基本正常的生活。从胰岛素被发现的1922年至今，胰岛素一直是每一位1型糖尿病患者必不可少的日常药物。而胰岛素药物本身，也经历了持续不断地升级和优化。

身体缺胰岛素，那就补充外源胰岛素——这种“缺什么补什么”的方法，我们可以称它为“替代疗法”。很多疾病的治疗主要就是通过替代疗法实现的，比如人工瓣膜、助听器、人造髋关节等。但是在替代之外，其实还有一种治疗疾病的思路。那就是找出疾病发病的真正原因，釜底抽薪地治疗疾病，我们可以叫它“对症疗法”。

就1型糖尿病来说，之所以胰腺β细胞会大量死亡，是因为人体的免疫系统错误地把它们当成了需要消灭的有害细胞。换句话说，1型糖尿病是一种自身免疫疾病，发病原因在于自身免疫系统的过度活跃和错误攻击。因此，一个可能的治疗方法，就是设计药物抑制免疫细胞的攻击性，保护β细胞。

本次的全新突破，正是基于这个釜底抽薪的治疗思路。研究者们设计了一种药物，能够专门识别人体免疫细胞，阻止它们杀伤β细胞。这种名叫特布力单抗（teplizumab）的药物，能够特异地识别和结合免疫细胞上一个叫作CD3的蛋白质分子，阻止免疫细胞错误地攻击胰腺β细胞。

研究者们把这种药物用在一小群糖尿病高风险患者身上——特别是那些亲属患病、自己尚未患病的人。在这种药物的帮助下，1型糖尿病的出现被大大延缓了。在未来更大规模的临床试验中，我们也有理由期待更多的惊喜：如果持续用药，有没有可能彻底阻止1型糖尿病的出现呢？

从“缺什么补什么”的替代疗法，到找到病因、对症下药的对症疗法，这项研究将注定在人类对抗糖尿病的历史上，留下重要的痕迹。

2019年6月10日，中国国务院总理李克强签署国务院令，发布了《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》，打响了中国人遗传资源的“保卫战”。巧合的是，美国也在差不多时间讨论起了同样的问题。两位共和党参议员马考·卢比奥（Marco Rubio）和查克·格拉斯利（Chuck Grassley），联名给白宫卫生和公共服务部写信，要求收紧美国对遗传资源的利用方式，特别是所谓防止中国公司获取美国人的遗传信息。大洋两岸的两个动作，标志着人类遗传资源和基因信息，正在成为大国之间战略和商业竞争的重要舞台。

2019年6月17日，一群来自中国和新加坡的科学家，在《自然·遗传学》杂志上发表了一篇论文。他们从中国南方地区的人群当中，发现了两种特殊的EB病毒类型。人们如果被这两种病毒感染，患上鼻咽癌的风险就会提高十几倍。迄今为止，这是人类发现的关于鼻咽癌最强、最危险的致病因素。这很可能会帮助我们更好地预防鼻咽癌的发生、更能对症下药地治疗鼻咽癌。科学家们同时分析，这两种病毒类型可能起源于中国华南地区，这也解释了鼻咽癌为何在中国广东地区非常高发。

2019年7月16日，有“硅谷钢铁侠”外号的埃隆·马斯克（Elon Musk）又放了个大卫星。他旗下的公司“神经链接”（Neuralink）召开了一场重磅新闻发布会。在发布会上，马斯克亲自发布了一项听起来非常科幻的脑机接口技术——通过一个微型缝纫机，在人脑中插入非常纤细又很柔软的电极，再结合无线信号处理芯片，能够收集超过3000个人脑神经细胞的电信号。马斯克自己在发布会上说，他们计划明年就申请把这项技术应用于瘫痪患者，让他们只需要脑袋里想一想，就可以直接控制电脑和手机。

我们知道，人脑之所以能够完成复杂的运算，能够收集五花八门的感觉输入，能够指挥身体的精细运动，就是因为数以百亿计的神经细胞能够呈现出极其多样的电信号活动，从而编码复杂的信息。因此理论上说，如果能通过微型电极收集大规模的人脑电信号，并且解读出这些信号所代表的信息，确实可以大大拓展人脑的功能，比如控制机器手的运动、驾驶汽车和操纵手机，甚至实现人脑之间的直接联网。

但是我必须得说，埃隆·马斯克可能是个天生的鼓动家和商业奇才。他旗下的特斯拉电动车和猎鹰火箭也确实让人热血沸腾，但是说到脑机接口技术，说到拓展人脑功能，我们最需要的，可能还是基础研究的踏踏实实的进步。

说到底，人脑到底是如何完成复杂运算的，我们今天的理解实在是太过肤浅；而人脑数以百亿计的神经细胞的活动规律是什么，我们现有的信号采集能力又实在太过粗糙。换句话说，瓶颈在基础理论，而不在投资数额、市场需求，甚至也不在工程技术。

在这些限制之下，马斯克的公司固然做出了非常让人惊艳的产品雏形，但是这套系统到底能走多远，马斯克本人激进和夸张的商业风格是不是还会成功，我实在心中没底。我想，保持开放、持续关注，也许就是最好的态度。

2019年7月25日，两家美国上市公司——艾尔建（Allergan）和艾迪塔斯（Editas）联合宣布，正式启动一项早期临床试验。在这项临床试验中，两家公司将要利用一种基因编辑药物，在18位患者当中，尝试治疗一种会导致失明的罕见遗传病——先天性利伯氏黑曚。这是CRISPR/cas9基因编辑技术第一次被正式应用在人体当中。

必须得强调一下，在此之前，CRISPR/cas9技术已经被用来修改过人体细胞当中的基因。但是在那些实验操作中，科学家和医生们需要先把这些细胞从人体中提取出来，再进行基因编辑操作，最后再把这些细胞输回人体当中。这类操作的技术风险要小得多，毕竟基因编辑操作的对象是一群分离出来的细胞，而不是整个人体。

而这次正式开始的临床试验，是CRISPR/cas9基因编辑技术第一次被直接应用于人体内部。在临床试验中，基因编辑药物将被直接注射到患者的眼球当中，在病毒的协助下找到并进入患者的视网膜细胞，修复这些细胞当中一个名叫CEP290的疾病基因，保护患者的视网膜和视力。这种操作，对药物的安全性和效率提出了巨大的挑战。打个比方，有点像一架飞机还在飞行的时候，派工程师去修复出了毛病的飞机发动机。

你很可能听说过CRISPR/cas9这种经常占领科学新闻头条的基因编辑技术。这种技术诞生于2012年，至今还不到10年。但是因为它上手非常容易、技术门槛很低、定位和修改基因的精度和效率都很不错，所以已经成为全世界最热门的基因编辑技术。

2018年底，中国的科学狂人贺建奎就利用这种技术修改了人类婴儿的基因，还引来了全球范围的猛烈批判。我在本书第一章也做了详细解读。

但是请注意，这些批判可不是说这种技术本身是洪水猛兽，只会制造灾难。事实上，利用这项基因编辑技术研究基因的功能、改造动植物特性、修复人体当中的疾病基因、做各种感染性疾病的诊断，只要合理开发，都是大有前途的。

从2012年被发明至今，短短7年，CRISPR/cas9技术已经走出实验室、走进医院，已经成熟到足以进行各种人体临床试验。这个速度远远超过了药物开发的传统节奏。这足以说明这项技术的巨大前景和飞快的进化速度。

在整个生命科学界的关注和努力下，CRSIPR/cas9技术可能还会带给我们更多惊喜。

2019年7月26日，《自然》杂志的一篇新闻报道称，日本东京大学的科学家们正在计划制造人兽杂交的胚胎。当然了，所谓人兽杂交（human animal hybrid），其实只是个故弄玄虚、抓人眼球的标题。实际上，这些科学家们真正要做的，是把特殊的人类干细胞注射到老鼠甚至是猪的胚胎当中，让这些人类干细胞借助其他动物的胚胎环境，生长成各种各样的人体器官。换句话说，这项研究的最终目标，是为了给人造器官找一个适合生长的生物容器，在实验室里大规模培养出人造器官，用来做人体器官移植，帮助更多苦苦等待器官捐献的危重患者。

实际上在2017年，这些日本科学家已经利用动物模型做过类似的测试。他们把小鼠的干细胞，注射到天生没有胰腺的大鼠胚胎里，制造了大鼠小鼠的杂交生物。请注意，生物学概念里的大鼠和小鼠可不光是体形大小不同而已，它们代表的是完全不同的两个物种。结果，等这些大鼠出生，它们体内携带了一个完全由小鼠细胞构成的胰腺。如果把这些胰腺切割出来，做个小鼠之间的器官移植，还真的能用来治疗别的小鼠的糖尿病。在这项2017年的研究里，科学家们制造的是小鼠和大鼠的杂交，小鼠提供了器官生长所需要的种子细胞，而大鼠提供的是供器官生长的环境。

你肯定能想到，这个研究其实就是为现在人和动物的杂交胚胎做的前期准备。今年年初，日本正式解禁了人兽杂交胚胎的研究，所以这些科学家就顺理成章地把他们的研究推进到了人体系统上。

当然了，从小鼠大鼠的杂交胚胎，推进到人和动物的杂交胚胎，这中间的技术障碍肯定不是一朝一夕能解决的。老鼠也好，猪也好，和人的生物学差别都非常大，人体细胞在这些动物的体内到底能不能生长，能不能变成器官，都是很值得怀疑的问题。

所以，这项新研究的前景，只能等最终的研究结果发表之后才能进一步讨论分析。但是对于这样一个你可能非常陌生的研究方向，我有必要在第一时间给你敲敲黑板提个醒——未来，这是个值得关注的领域。

我之所以认为这个领域值得关注，除了因为它可能会诞生全新的器官移植方式之外，还因为类似的研究也可能会引发严重的伦理问题。

我们不妨做这么一个思想实验：把人的干细胞注入动物体内，为我们制造心、肝、脾、肺、肾等可供移植的器官，当然很好。可如果一部分干细胞进入了动物的大脑变成了神经细胞，成为动物大脑的一部分，将会怎样？如果移植对象是小鼠或者猪，那我们猜想可能问题不大，老鼠和猪的脑子和人的差别太大，就算拥有了一些人类神经细胞，大概也不会产生什么惊人的结果。但是，如果移植对象是人类的灵长类亲戚，是猴子，甚至是猩猩呢？如果进入动物大脑的人类干细胞数量很多，让这些动物拥有了一颗拟人的大脑，那将会如何？

你甚至可以设想，如果我们事先剔除动物自身的神经细胞，同时让进入大脑的人类干细胞足够多，也许我们还能制造一颗极其像人的大脑——就像科学家们在大鼠和小鼠之间做的胰腺再生研究一样。如果你觉得这仅仅是我们头脑里产生的疯狂想法，那可就错了。

就在2019年8月，多家媒体报道，美国索尔克研究所的科学家，正在和中国科学家合作，在中国的某家研究机构里，实验如何产生人-猴杂交胚胎！这些科学家们把人类干细胞注入猴子胚胎当中，证明人的干细胞确实能够迁移到猴子胚胎的不同器官，并且替代部分猴子原本的细胞。人-猴杂交胚胎实际上已经被制造出来了。

当然，不管是做人-鼠和人-猪杂交研究的日本科学家，还是做人-猴杂交研究的美国和中国科学家，他们目前都仅仅是在实验室的培养皿里观察胚胎，并没有计划要把这些杂交胚胎重新放回动物母亲的子宫，让人-兽杂交的后代真的诞生。但是你仍然可以想到，这一步不管是因为伦理限制还是技术障碍，其实距离被突破都不再遥远了。

真到了那一天，我们刚刚的担忧就会变成一个非常实际的问题。一颗拟人的动物大脑，会体现人类的智慧吗？会做出什么我们无法预料的事情吗？

2019年8月28日，美国加州大学旧金山分校的一群科学家，在著名的神经科学研究杂志《神经元》上发表了一篇论文，报道了一个人类世界中天然存在的基因突变。这个基因突变，位于人体一个名叫ADRB1的基因内部，携带这个基因突变的人天生就特别能熬夜。他们每天只需要睡4.5小时，就能保持充沛的精力。相比之下，普通人平均来说每晚需要睡八个多小时才能保证白天不犯困。

请注意，这是同一个实验室发现的第二个人类熬夜基因。早在2009年，加州大学旧金山分校的傅嫈惠（Ying-hui Fu）教授就发现了第一个人类熬夜基因——DEC2。携带DEC2基因突变的人，平均比普通人少睡1.5小时。而更重要的是，不管是DEC2基因突变，还是这次新发现的ADRB1基因突变，都不会影响人的健康和情绪状态。这些特别能熬夜的人就好像是从上帝那儿每天偷了几小时的光阴，而且还能把这个偷时间的本事一代代遗传下去。

你可能会好奇：这些科学家是怎么发现这些人类基因突变的呢？答案其实并不复杂，他们就是把整个人类世界当成了自己的生物标本库和实验室。

我们知道，在父母生育子女的过程中，由于DNA复制错误而出现的基因突变是难以避免的。因此可以说，每个人类个体、每个人类家庭，都携带了这样或那样独特的基因突变。只不过在绝大多数时候，这些基因突变并不会产生任何影响，所以我们关注不到它们。但是在极少数情况下，这些基因突变可能恰好位于非常重要的基因内部，因此就会让子孙后代变得与众不同——或者是患上罕见的遗传疾病，或者是拥有罕见的天赋技能。而这些抽中了“遗传彩票”的人，自然也就成了生物学家们的研究对象。

熬夜基因的研究也是如此。傅嫈惠实验室长期在人群中寻找那些天生不怎么需要睡觉，特别能熬夜的人。特别是如果有些人整个家族都有这个本事，就说明他们很可能是携带了某个熬夜基因的突变。接下来，再通过大规模的基因测序，对比他们的基因和普通人的基因的不同之处，就能找到这些基因突变。

在十几年的研究中，DEC2基因和ADRB1基因就这样被发掘了出来。这也是人类目前知道的仅有的两个让人少睡觉的基因突变。

顺着这样的思路，你应该能想象：如果我们对人类行为的描述能够更精确、更全面，如果我们对人类基因的检测可以更便宜、更方便，那么也许在未来，我们会挖掘出更多的影响人类行为特点甚至是人格特征的基因突变。

听到这，我猜你可能想问个问题：我上班时间“996”，晚上还要再玩会儿手机，每天也睡得很少，是不是也是这些熬夜基因在起作用？我可以很有把握地说，应该不是。因为研究发现，这两个基因突变非常罕见。就拿ADRB1基因突变来说，它在人群当中的分布概率非常低，每25000人中才会有那么一个，DEC2基因突变的概率就更低了。所以说，你抽中“遗传彩票”拥有熬夜基因的概率，大概可以忽略不计。而且更重要的是，这些天赋异禀的人是天然就不需要睡那么多觉。即使睡晚了也不需要闹钟就能早起，睡四五小时也不需要用咖啡提神醒脑。咱们普通人，羡慕羡慕就好。

2019年8月30日，一项超大规模的同性恋研究发表在美国《科学》杂志上。在这项研究中，来自美国、英国、瑞典等国家的国际研究团队收集了近50万人的DNA信息，同时询问了每一位参与者是否有过同性之间的性行为。将DNA信息和行为信息比对分析之后，研究团队发现——一个人会不会发生同性性行为，是先天遗传因素和后天环境因素共同塑造的。遗传因素的贡献较小，占8%～25%。环境因素的贡献相比之下更大，至少也有75%。或者我在这儿套用一个可能不那么严肃的说法：一个人会不会发生同性性行为，有点像“三分天注定，七分靠打拼”。(www.xing528.com)

当然了，所谓环境因素，你需要把它理解得宽泛一些。从胎儿在子宫里的生存环境，到家庭、学校、工作环境，甚至是某一天在某个餐馆里吃到的某个菜，都属于环境因素的一部分。

在过去，人类科学家已经认识到，同性恋是一种普遍存在于动物世界的现象，可能背后有复杂的生物学解释。在围绕同性恋的讨论当中，特别重要的一个问题是：同性恋到底是先天塑造的，还是后天环境导致的？

这本身除了是一个重要的科学问题之外，还和很多社会问题、文化问题乃至法律问题纠缠不清。在不少时候，科学家甚至会自我设限，尽量不去碰这个有点敏感的话题。现在，这项有史以来最大规模的同性恋研究，基本可以对这个问题盖棺定论了——也许和所有其他的人类行为一样，同性恋是先天和后天因素共同影响的结果。当然，是不是同性恋，和有没有发生过同性性行为，这两个说法还是有一点微妙的差别的。你可能会想到，在某些特别的场合，非同性恋者可能也会出现同性性行为。但是在如此大规模的人群研究中，类似的例外情形应该会被稀释和抹平。

值得一提的是，除了发现同性恋是先天和后天因素共同作用的结果之外，研究者们还发现了五个具体的基因变异，能够影响同性性行为的发生。这个发现，在人类历史上还是第一次。

不过必须得说，这五个基因变异的影响都非常微小。举个例子你就明白了，其中影响最大的那个基因突变，也仅仅会让同性性行为发生的可能性上升0.4%。这就说明，尽管同性恋有确定的遗传因素影响，但是这些影响却不太可能是少数几个基因的作用，同性恋应该是由成百上千个基因变异，再叠加各种复杂的环境因素共同影响的结果。

对于同性恋平权运动来说，这应该是个好消息。因为这就意味着，很可能理论上我们无法通过基因检测，来预测谁是同性恋；也无法通过基因编辑这样的技术，人为地强行改变一个人的性取向。

2019年9月11日，北京大学邓宏魁、首都医科大学附属北京佑安医院吴昊，以及解放军总医院第五医学中心陈虎研究团队在《新英格兰医学杂志》发表论文，报道了一次利用基因编辑技术修改人类CCR5基因的尝试。他们找到了一位同时患上艾滋病和血癌的患者，找到了合适的骨髓捐献者，为他实施了造血干细胞移植。在移植前，他们在用于移植的骨髓干细胞上利用CRISPR/cas9技术对CCR5基因进行了编辑，试图让患者在治疗白血病的同时，也能获得对艾滋病病毒的抵抗力。移植手术成功治愈了患者的血癌，但因为基因编辑效率太低，并没有能够成功建立对艾滋病病毒的抵抗力。

传统上，我们认为肿瘤是身体细胞不受控制的疯狂生长导致的。在肿瘤发生和恶化的过程中，有大量的影响因素已经被我们熟悉并深入研究了，比如肿瘤细胞自身的复制能力和生存能力是如何增强的，比如肿瘤细胞周围为什么会长出丰富的血管，再比如人体免疫系统为何会失灵而让肿瘤细胞得以逃脱，等等。

神经系统和肿瘤，这两个东西很少被人们放在一起讨论，特别是人脑当中成熟的神经细胞，是一群几乎天生就不会引发癌症的细胞。它们从形成的那一刻起就丧失了复制分裂的能力，自然也就不太会变成癌细胞。反过来说，当人们讨论治疗癌症的时候，要么直接针对癌细胞本身，要么针对肿瘤周围的血管系统和免疫系统，也没有人会从神经系统这个角度去考虑对抗肿瘤。

但就在2019年9月18日，英国《自然》杂志同时发表了来自美国、瑞士和德国三个实验室的研究论文，证明至少对于脑瘤来说，神经系统不光和肿瘤相关，甚至还是肿瘤发生和恶化的关键推手。肿瘤细胞能够偷偷借用神经细胞发出的信号，促进自身的分裂、繁殖和转移。

想要说清楚这背后的故事，我们得先说说神经细胞在正常情况下是怎么工作的。就拿人脑来说，平均而言，有大约860亿个神经细胞，这些神经细胞孤立来看其实每一个都微不足道，没有了也不会影响任何东西，单个细胞也做不成任何事情。人脑的强大功能是靠神经细胞彼此之间形成的紧密连接来实现的。平均而言，每一个神经细胞会和超过1000个神经细胞形成一种叫作突触的连接，通过突触彼此传递信息。整个人脑拥有超过100万亿个突触连接，可以看成是一个巨大的、拥有100万亿个计算节点的三维信号网络。人类所有引以为荣的智能，都只能来自这个信号网络的活动。

而我们要说的这三篇论文同时证明，至少在小鼠模型中，脑瘤细胞会和周围的正常神经细胞形成突触，把自己变成这张巨大三维信号网络的一部分。不仅如此，脑瘤细胞居然可以借用这个信号网络当中天然存在的神经信号，来推动自身的生长繁殖和转移。换句话说，也许大脑正常的思考和活动，居然都能变成肿瘤的帮凶！

这又是怎么发现的呢？

三组科学家们分别独立发现了这么两件有点反常识的事情：

首先，他们在分析不同的脑瘤细胞的时候，发现这些细胞居然在一个地方很像神经细胞：两者都会非常积极地生产很多和神经信号传递有关的蛋白质分子。

其次，他们又用电子显微镜仔细查看了人脑瘤的细微结构，发现它们和周围的神经细胞接触的界面，长得非常像典型的神经突触。这种结构原本也应该只出现在神经细胞之间才对。

这两个反常识的发现让科学家们得出了类似的推论：不同来源的脑瘤细胞，不管是原本就生在大脑中的胶质细胞瘤，还是扩散、转移到大脑当中去的乳腺肿瘤，在生长的过程中，都会主动让自己融入大脑现成的三维信号网络当中。

紧接着科学家们又发现，这种神经细胞和脑瘤细胞之间的突触可不光是个花架子，这种连接对于脑瘤细胞的生存是非常关键的。当神经细胞开始活动的时候，它们释放的化学信号或者是电信号，都能够被脑瘤细胞敏锐地感受到，还可以在脑瘤内部反复传播和放大。这样一来，脑瘤就把自己变成了大脑当中异常活跃的“热点”区域，肿瘤细胞的各种功能都被充分动员起来，快速地生长、分裂、扩散和转移。

这当然也是一项可能催生出范式转移的科学发现。本来八竿子打不着的神经细胞和肿瘤细胞，不光形成了密切的连接，居然还成了生长繁殖的命运共同体。

不过，我还是要强调一下这项研究可能出现的问题。这三项同时发表的研究都是在小鼠模型上完成的，在多大程度上能够反映人脑里真实发生的肿瘤，还是需要打上一个问号的。科学家们当然没法在活人大脑里直接做科学实验，而通常作为实验模型的小鼠，在正常饲养条件下并不容易患癌症，更不要说特定的某一种癌症——比如脑瘤了。所以为了展开研究，科学家们往往需要利用各种人工方法诱导老鼠癌症的出现，甚至干脆把人肿瘤细胞接种到老鼠大脑里让它们继续生长。可想而知，这样人工诱导出现的肿瘤，可能既不像老鼠体内自然发生的肿瘤，也不像人体自然发生的肿瘤。在过去这些年里，肿瘤生物学的发现经常被人们批评重复性太差，或者难以直接指导人类临床，主要就是这个原因。

这样一来，这三项研究当中所提示的全新机制，到底是不是适用于人类癌症，是不是能真的用来指导人类癌症的治疗，我们还需要小心地等待更多的进展。如果说得更具体一点的话，我觉得我们可以一分为二地看待这个新的发现。肿瘤细胞和神经细胞之间会形成类似神经突触一样的结构，这件事看起来很靠谱，因为不光在老鼠模型里看到了，在人的肿瘤样本里也看到了，但是这种突触结构到底有什么样的生物学功能，是不是真的如三项研究所说，起到了劫持神经信号、帮助肿瘤生长的作用，还需要更多的研究来证实。

如果这一切都是真的，那么逻辑上我们就可以想象，只要搞清楚脑瘤细胞是通过什么途径与神经细胞建立突触，又是通过什么途径借用神经细胞的信号促进自身的生长的，我们就可以反过来破坏这些途径，起到抑制肿瘤生长的目的。如果真的能够做到这一点，那对于饱受折磨的脑瘤患者来说，当然是革命性的重大福音。

2019年9月19日，两篇同时发表的学术论文宣称，人类终于确认了哺乳动物舌尖负责感受酸味的感受器，至此，所有五种基本味道——酸、甜、苦、咸、鲜的神经感受器全部被发现，人类科学家们苦苦追寻了20多年的味觉拼图终于完成。这两篇学术论文发表于国际学术期刊《细胞》和《当代生物学》，两个研究团队的领导者是两位美国科学家——哥伦比亚大学的查尔斯·祖克（Charles Zuker）和南加州大学的艾米丽·利曼（Emily Liman）。

我们先来看看这项研究的具体内容是什么。

简单来说，两个团队发现，在小鼠舌尖负责感知酸味的细胞里，有一种名叫OTOP1的蛋白质。正是这种蛋白质分子的存在，让小鼠的舌头能够灵敏地尝出酸味。如果通过遗传操作，人为破坏掉小鼠基因组里的OTOP1，那么小鼠的舌头就再也无法感知柠檬和醋这样的酸东西了。

那这个OTOP1蛋白又是怎么感知酸味的呢？人们早已知道，所谓酸味，其实就是氢离子的“味道”。溶液里面氢离子多，溶液的酸碱度，也就是pH值就低，这样的溶液我们尝起来就会觉得“酸不唧唧”的。而这个OTOP1蛋白，其实就是一个氢离子感受器。它密布在小鼠舌尖负责感知酸味的细胞表面，当小鼠的舌头碰到酸水，高浓度的氢离子就会穿过OTOP1蛋白质中央的一个小孔进入味觉感受细胞，让这些细胞产生电信号。这种信号传入大脑，小鼠就会产生酸味的感觉。

当然酸味这种感觉可不光是来自舌头。你不妨做一个小实验，喝上那么一点点醋或者柠檬汁，细细体会一下嘴里的感觉。你肯定会发现，除了舌头上感觉酸酸的，整个口腔都会感觉到酸涩的刺激。没错，除了舌头，除了舌头上的OTOP1蛋白质，整个口腔里密密麻麻分布的痛觉神经细胞，也能通过其他途径感受酸味。换句话说，酸味除了是一种味道，还和针扎、火烧或者吃辣椒一样，是一种痛觉刺激。

为什么说这项研究非常重要呢？

我们得从味觉这种感觉的本质说起。我们知道动物往往具备各种各样的感觉系统用来精确地检测环境当中各种各样的信号。我们常说的五感——视觉、嗅觉、味觉、听觉、触觉，还有像温度感觉、痛觉、痒觉、对饥饿和口渴的感觉，等等，都是这样的感觉系统。这些感觉系统帮助我们理解我们身处的外部和内部环境，保证我们的安全，维持我们的生存和繁衍。

在这些感觉当中，嗅觉和味觉是两种重要的化学感觉。这两个系统负责检测的，是各种各样的化学物质。但是嗅觉和味觉却有非常重要的差别。我们的鼻子能够闻出的气味种类是天文数字，甚至有论文推测，人类的鼻子能分辨1万亿种气味！而味觉则不然，很久之前人们就知道，各种好吃或者难吃的东西说到底，也就是五种基本味觉的排列组合而已——酸、甜、苦、咸、鲜（辣是一种痛觉）。人和动物的舌头对于各种甜味、各种酸味的区分能力是很差的。这也是为什么我们今天可以用代糖替换蔗糖做零度可乐，可以用柠檬水代替醋来腌海鲜的原因。

换句话说，味觉系统的工作逻辑是高度模块化并且彼此独立的。搞定酸、甜、苦、咸、鲜这五种基本味道的检测机制，我们就大致理解了味觉的生物学机制。

为什么味觉系统会进化成这种形式呢？其实想想也不奇怪。味觉最大的作用，是作为人体的最后一道防线，确保我们吃下肚子的食物是有营养、没有毒的。甜味对应的是能量丰富的糖类分子，鲜味对应的是食肉动物寻找的蛋白质分子，这两种基本味道能够促进食欲。相对应的，苦味对应的是各种有毒的植物碱，酸味对应的是腐烂的食物和尚未成熟的水果，这两种基本味道能够阻止进食。咸味则略有些复杂，低浓度是促进食欲的，太咸则会让人反感。基于这种工作原理，味觉系统没有必要继续发展出细分各种甜味、各种苦味、各种酸味的能力，反正该吃的吃，不该吃的不要吃，这就对了。

在过去20多年里，人们陆续发现了舌头上的甜味、苦味、鲜味、咸味感受器。以我们讨论的这两项研究为标志，酸味感受器也被验明真身。因此，五种基本味道的味觉拼图彻底完工，人类对味觉的理解从此进入全新的阶段。

我还得强调一句，酸、甜、苦、咸、鲜这五种基本味道的神经感受器，几乎全部是同一个科学家领导下的工作，就是今天故事的主角之一——哥伦比亚大学的查尔斯·祖克。在1967年和1981年，视觉系统的研究已经分别两次获得诺贝尔奖。2004年，嗅觉系统的研究又一次获得诺贝尔奖。因此我可以冒昧地预测一下，随着味觉拼图的完工，查尔斯·祖克很有可能会在近期获得诺贝尔奖。

2019年9月20日，中国科学家在国际学术期刊《细胞代谢》上发表论文，为脂肪肝的发病提出了全新的生物学解释。他们发现在一位罕见的脂肪肝患者体内，有一种特殊的细菌——高产酒肺炎菌（HiAlc Kpn），可能是这位患者血液里充满酒精、患上严重脂肪肝的原因。他们进一步说明，这种高产酒肺炎菌广泛存在于脂肪肝患者群体内，可能是引发脂肪肝的一种不为人知的原因。

2019年10月10日，一群德国科学家在《科学》杂志上发表论文，将基因测序与传统的古人类学研究相结合，第一次为我们还原了远古人类祖先鲜活的生活场景。

在传统上，人类学家们想要了解文字时代开始之前的人类历史和社会结构，只能通过考察发掘出来的墓葬、生活器具、饮食等信息间接推测。就拿咱们中国为例，4000～6000年前，新石器时代晚期的大汶口文化和龙山文化遗址中，就已经发掘出了等级分明的墓葬。有的拥有大量的陪葬品，而大多数墓葬则只有孤零零的骨架。这就说明在那个时期，阶级分化和贫富差异已经非常普遍了。

但是，这毕竟只是研究者们根据静态的考古发掘做出的间接猜测。在远古时代，我们的祖先究竟如何生活，如何经营婚姻与家庭，如何抚养子女，又如何形成阶级、豢养仆役甚至是奴隶，这些动态的社会活动却很难从中复原。曾经人们以为，自人类诞生到文字发明，这中间几近30万年的历史沉浮，对今天的人类来说将是永远的秘密。伴随着基因测序技术的成熟，人类远古祖先的秘密可能会逐渐大白于天下。

在我们讨论的这项研究中，科学家们从德国南部的莱希河谷中，发掘出了一处3300～4750年前、从新石器时代晚期延续到青铜时代中期的人类遗址，并找到了大量的墓葬和遗骨。通过分析这些遗骨当中保留下来的DNA残片，科学家们成功复原了超过100位人类成员的身份，并且分析出了他们之间的亲戚关系。

这就为我们理解他们的社会结构和生活状态提供了可能。说几个非常有意思的发现吧：

科学家们发现，如果先辈墓葬的陪葬品很丰富，那么他们的后代往往也会拥有丰富的陪葬品，哪怕后代在很年幼的时候就死去了（陪葬品包括男性身边的匕首、弓箭，女性身边的贵金属装饰品）。这说明在那个时代，财富和社会地位显然已经具备了可继承性，可以从父母传递给子女。科学家们甚至发现，有些富贵家族的传承持续了四五代之久，这说明当时的阶层地位已经相当稳固了。

而在核心家族成员的墓葬周围，还出现了很多简陋的、没有随葬品的墓葬。墓葬的主人很可能和核心家族生活在一起，但DNA分析显示他们和核心家族成员毫无亲戚关系。显然，这些人应该是远道而来的仆役甚至是奴隶。这说明，当时的社会结构已经相当复杂，不同身份和地位的人会生活在同一个屋檐下。

最有趣的是，科学家们还发现，尽管有权势的家族往往拥有自己的家族墓地，家族成员会代代掩埋于此，但却有一个明显的例外——没有发现属于家族成员的成年女性遗骨。相对应的是，墓葬中出现的成年女性，在基因层面都和莱希河谷的大家族毫无关系，而同位素分析则显示她们的家乡至少在350千米之外。这个现象最直接的解释就是，在当时，部落之间的通婚已经非常普遍，对于这些位高权重的家族来说，男性会迎娶其他部落的女子为妻，而家族的女孩儿们则会相应的远嫁他乡。

这就是基因测序技术的威力。在传统的人类学考察方法之上，基因分析帮助建立了人和人之间的血缘关系，因此重构了史前文明的社会和家族结构。

根据这些研究，我们甚至已经可以想象人类祖先在三五千年前具体的生活状态了：

一个大家族世世代代开垦和守卫着他们的农庄，生于斯，也葬于斯。每一代当中，男性成员们从小要学会弯弓搭箭，腰携匕首，英勇作战，而他们的姐妹们则早早就会被安排好远嫁他乡，帮助巩固与邻近部族的亲密友谊。在大家族的生活里当然少不了仆人和奴隶，他们往往是通过掳掠或者贸易来到此处并埋骨于此。尽管在生前他们可能和主人们的生活方式没有太大区别，但是鲜明的社会等级仍然刻在血脉当中，并且在他们死后永久地体现在他们的墓葬中。

生命科学的先进技术，让静止的历史遗迹鲜活了起来。

2019年10月22日清晨，美国生物制药公司百健（Biogen）和日本生物制药公司卫材（Eisai）联合发出了一条药物开发的新动态。这条新闻在整个生物医学界引发了大地震，几乎所有的主流媒体都在第一时间跟进报道。而百健公司的股票在纳斯达克开盘前，就大幅上涨接近40%。这可是个非常可怕的数字。要知道，百健不是一家名不见经传的初创小公司，它可是一家市值四五百亿美元，年销售额超过百亿美元的全世界前20大制药公司。到底是什么样的重磅新闻，能引发如此剧烈的市场反应呢？

这条新闻和阿尔茨海默症有关。两家公司宣布，在仔细分析人体临床研究的数据之后，它们两家联合开发的阿尔茨海默症药物阿杜卡马单抗（aducanumab），看起来确实能够明显降低阿尔茨海默症患者的病情恶化速度。在和美国药监局的官员会谈之后，两家公司决定在2020年初正式提交阿杜卡马单抗的上市申请。

这条消息的到来，在情理之中，但是又绝对在意料之外。

所谓情理之中，是从结果上说的。阿尔茨海默症，这种俗称为老年痴呆的疾病，困扰着全世界超过5000万患者。到21世纪中叶，伴随着全球范围内的人口老龄化，阿尔茨海默症患者的总数很可能会突破1.5亿。而每一位患者背后，还有一个个心碎的家庭，和各个国家不堪重负的社会保障系统。

和其严重程度恰成鲜明对比的是，阿尔茨海默症可能是整个人类疾病领域里唯一一种仍然不存在任何有效治疗手段的重大流行疾病。目前市场上广泛使用的阿尔茨海默症药物，比如安理申和美金刚，它们的效果仅限于改善症状，并不能延缓疾病的发展，也不能治愈疾病。即便是这些“治标不治本”的药物，也已经和我们久违了。上一个阿尔茨海默症药物获批上市，已经是2002年的事情了！

所以你可以想象，这个领域任何一个哪怕是非常微小的突破都是极其珍贵的。它意味着资本市场上百亿美金的流动，意味着全新的产业机会甚至是整个产业的启动。当然，更意味着无数人的生命、尊严和希望。所以从这个角度说，如果百健和卫材的消息真实可靠，那么这一整天新闻界、医药界、资本市场的狂欢，都绝对是情理之中的事情。

那为什么又说意料之外呢？这就要说到阿杜卡马单抗这个药物本身了。实际上本书的读者可能还有印象，在前面章节（“闪烁光疗法：阿尔茨海默症的新曙光？”）里，我们就提到过百健这家公司，提到在2019年3月，这家公司的一种阿尔茨海默症药物宣布开发失败，当天公司股票就暴跌接近28%，市值缩水180亿美元。

同一家公司，相隔半年，两款阿尔茨海默症药物。你肯定会好奇，上一款失败的药物，这一次成功的药物，它们有没有什么关系？

答案会让你惊掉下巴：它们何止是有关系，它们压根就是同一款药物——阿杜卡马单抗！

这就奇怪了。到底发生了什么惊天动地的大事，让一款半年前就凉透的药物居然咸鱼翻身了？答案是并没有发生什么。我来简单为你捋一捋时间线。

阿杜卡马单抗，是百健公司在2007年花了3.8亿美元从一家瑞士公司手里买过来的药物。这种药物的样子像一把叉子，很像我们人体的免疫系统生产出来的、能够精确识别和对抗入侵者的抗体蛋白质分子。阿杜卡马单抗这把叉子，能够精确地识别和结合人体当中产生的一个名叫Aβ的蛋白质聚合体。而Aβ这种蛋白质，在过去30年内是整个阿尔茨海默症研究的中心。人们普遍相信，人脑当中，这种异常蛋白的出现、聚合和沉淀，是阿尔茨海默症发病的罪魁祸首。因此清除了Aβ蛋白，应该就能治病救人。

阿杜卡马单抗的前半生，活得相当耀眼，2015年，一项覆盖了100多位受试者的早期临床试验结束，证明阿杜卡马单抗不光能够有效清除患者大脑里的Aβ沉淀，还能显著降低阿尔茨海默症的恶化速度，保护患者的认知功能。因此在2017年，百健公司就和卫材公司一起，在全世界范围内开展了两项大规模的临床研究，计划在18个月的时间里，召集数千位患者，给他们用药，长期追踪疾病情况，来证明阿杜卡马单抗的安全性和药效，为此后的大规模上市做准备。

但是到了2019年3月，试验已经进展过半，两家公司坐在一起一合计，发现有问题了。根据手里已有的数据，两家公司推测，用了阿杜卡马单抗的人和没用的人，没出现任何肉眼可见的差别。就算再继续烧钱把试验完成，这个药基本上还是不可能有用的。为了及时止损，两家公司就宣布终止研究，承认失败——他们对这个失败有多笃定呢？他们甚至愿意承担股价跳水的巨大代价！

但是，在试验终止后，该做的数据分析还是得继续做啊，至少已经做完的这部分患者当中，也许还有点剩余价值可以挖掘。结果没想到，挖掘着挖掘着奇迹居然出现了。

两家公司发现，在试验中接受了较高药物剂量（10毫克/千克，这个数字对你并不重要）的那群人，看起来居然是有作用的！

请注意，这个所谓的作用可不是说阿尔茨海默症被治好了或者被完全控制住了。严格地说，仅仅是疾病进展的速度被延缓了而已。打个比方，我们考虑有一位典型的阿尔茨海默症的患者，在1年半的时间里，记忆力从记住200个好友的姓名，恶化到只能记住100个。那么如果他用高剂量的阿杜卡马单抗，同样这段时间，他的记忆力将会从200个恶化成了130个——比什么都不做多了30个。当然了，话虽如此，在极端缺乏有效治疗手段的阿尔茨海默症市场，这样的药物也已经比黄金还珍贵了。

不过，先别急着高兴。你就不觉得奇怪，为什么3月份还急匆匆地宣布失败，怎么到了10月份，还是那些患者数据，居然就变成了伟大胜利了？这里头到底发生了什么戏剧性的变化？

这个问题目前我们无法回答，只有等2020年两家公司把更详细的数据提交FDA审查，我们才有机会了解更多的细节和内幕。但即便是仅仅看百健公司公开的数据，就已经有更多的问题值得思考了。

我们前面说过，两家公司在2017年开启了两项大规模临床研究。这两项研究的设计是完全一模一样的，仅仅是在不同的医院开展、招募了不同的患者而已。但是现在百健公司说，这两项研究，一项（EMERGE）当中，高剂量用药的结果是很好的。而另一项（ENGAGE）当中，用了药，患者不仅没好，认知功能反而还有轻微的恶化！对此百健的解释是，因为在临床试验的过程中他们修改过一次试验方案，导致其中一项研究里汇集了更多的高剂量用药的患者，所以才导致了差别。可问题是，就算你接受这个本身就很牵强的解释，那也意味着阿杜卡马单抗是一个非常难以驾驭的药物——必须用足够的量才有效，用的稍微少一点可能就完全没用甚至还有害！这样的药物怎么才能放心地进入市场呢？

另外，我们知道，为了避免心理暗示对于药效的干扰，大规模临床试验往往需要设计成双盲随机对照试验。患者被随机分成两组，分别使用阿杜卡马单抗和安慰剂，但是不管是给药的医生还是用药的患者，都不知道谁到底用的是什么。直到试验结束才会揭晓答案并进行数据对比。用了阿杜卡马单抗的患者，比用安慰剂的患者有明显的改善，这个药才能说真的有效。根据这个简单的指导思想，我们去看百健公司公布的数据，就会发现一个特别有趣的现象。

两项临床试验当中，用了阿杜卡马单抗的患者，在18个月的观察期中，他们的疾病恶化情况是很相似的（打个比方，记忆力都从200个名字退化成了130个）。相反，没用真药、只用了安慰剂的那部分患者，在两项研究当中却体现出了巨大的差别。在第一项研究中疾病恶化的速度要快得多！换句话说，我们之所以看到在第一项研究中，药物起了作用，不是因为药物让患者变好了，而是因为不用药物患者会变得特别糟糕！

这就有点让人匪夷所思了。按照常理来说，两项研究同步开展，随机选取患者，那么用了安慰剂的患者，既然等于没有接受任何治疗，疾病的恶化情况应该类似才对。而用了真药的那部分患者，才可能因为比如说试验方案改动的原因出现差别。现在这样的结果，我反正是难以理解到底发生了什么。

所以，在哀鸿遍野的阿尔茨海默症市场，一种可能的新药震撼登场，吸引所有人的关注，这当然在情理之中。但是同一个药物相隔半年从地狱到天堂，唯一的原因又是这么一份让人充满困惑的数据，又确实让人觉得意料之外。

那接下来会发生什么呢？

我简单地做点预测吧。既然两家公司是在和监管机构商谈之后才做出的申请上市的决定，可想而知至少美国药监局并没有直接枪毙掉这个药物。但是与此同时，我们也决不能把这个当成是美国药监局绿灯放行的信号。阿杜卡马单抗将要面对的，是更加严苛的专业审查。我们都能看到的逻辑问题，专家们当然更能看得到。

那它到底能不能上市呢？

如果单从逻辑上推演，至少我们可以说阿杜卡马单抗的人体研究数据是充满漏洞的。但是医学可不是个纯粹逻辑的学问，它无可避免地需要和人类的情绪、利益纠缠在一起。要知道，阿尔茨海默症毕竟是一种无药可医的世界级绝症。只要还有那么点希望，只要还有那么点作用，我们都会从情感上、从患者利益上、从产业发展上考虑，给阿杜卡马单抗一个机会。

所以我猜测，FDA的做法很可能是下面两种：要么，允许阿杜卡马单抗有条件的上市，但需要两家公司在指定时间内补充更多患者的数据来支持其药效，否则就撤回上市的批准。要么呢，先暂时拒绝其上市申请，但是接受那个确实体现出药效的临床研究的结果，让两家公司赶紧再去补充开展一个新的临床研究，两份数据比一比，看结果再说。

现代医药开发的困难和复杂性，在阿杜卡马单抗，在所有已经失败了的阿尔茨海默症药物上，体现得淋漓尽致。这是一种我们至今都还没有完全搞清楚发病原因的疾病，但是面对上千万痛苦的患者，我们又不可能完全停下脚步，坐等研究尘埃落定再去做药物开发。因此在过去二三十年的时间里，人类将超过200个阿尔茨海默症药物匆忙地送进人体进行临床研究，但是它们又无一例外地败下阵来。其中一些药物曾经被人们寄予厚望：它们曾经在小规模的临床研究中大放光彩，但是一旦被用到更大规模的、更复杂的患者群体当中检验，又一个个莫名其妙地败下阵来。

伴随着这些失败，有更多的基础生物学的难题浮出水面。这种疾病真的和那个叫作Aβ的异常蛋白质有关系吗？它会不会是由别的异常蛋白质引起的？它会不会甚至是一种传染病？它会不会和我们肠道里的细菌有关系？所有这些，都是近年来人们陆续提出的阿尔茨海默症新解释、新模型。这些模型到底谁是谁非，今天我们很难看得透彻。但是这许许多多新模型的出现，本身就说明阿尔茨海默症的研究进入了一个百花齐放，或者说群魔乱舞的范式转移时代。这种疾病的真容和最终的解决方案，很可能还隐藏在重重迷雾当中。

而阿杜卡马单抗的新动向，也许仅仅是又一场一地鸡毛的闹剧，但它也许能为我们争取更多的时间，也许能为我们稍稍指明前进的方向。

让我们拭目以待。

2019年10月31日，浙江大学靳津教授实验室在《细胞》杂志上发表论文，发现了一个非常新颖和惊人的生物学现象：免疫失调会影响动物的情绪。

说得更具体一点，和人一样，小老鼠在长期的压力环境中生活，会表现出强烈的焦虑情绪和焦虑行为，这一点人们早就知道，也有大量的研究在试图解释其中的道理。而靳津教授的最新研究说明，问题可能并不在动物的大脑里，至少不只是在动物的大脑里。在重压之下，动物的免疫系统出现了功能失调。本来负责帮助免疫系统识别入侵病原体、快速启动杀伤程序的免疫细胞，开始释放一种叫作黄嘌呤的化学物质。这种物质进入大脑后，可以刺激专门负责处理危险和恐惧的大脑杏仁核，产生焦虑情绪。

这个发现仔细想想还是很颠覆三观的。你肯定能够想象，长期处于压力环境之下，人体的免疫功能和情绪控制能力都会出现问题——真要是不信，你坚持一阵子“996”大概就有体会了。但是免疫失调和情绪失调之间有没有因果关系、有什么样的因果关系，就不那么容易说得清楚了。人们传统上认为，应该是压力导致情绪失调，然后情绪失调会接着导致免疫功能下降。这个理论至少从逻辑上是很符合直觉的：感知压力当然是大脑的事情，而大脑出了问题以后通过分泌激素、通过遍布全身的神经网络，再进一步影响人体各种功能，这也很说得通。实际上，也有很多研究支持这个符合直觉的理论。

但是这项新研究所展示的因果关系是彻底颠倒过来的。靳津实验室证明，在压力之下，反倒是免疫系统的失调影响了情绪。他们发现，那些天生就没有免疫系统的老鼠，对压力的反应要迟钝得多。用捆绑、用电击，又或者在笼子里总是被同类欺负，这些足以让普通老鼠焦虑的环境刺激，对没有免疫系统的老鼠都不怎么管用。还有，如果用药物人为地抑制免疫细胞的活动，也能起到类似隔绝压力的效果。反过来，如果从那些焦虑的小鼠体内提取免疫细胞，转移到没体验过压力的老鼠体内，这些老鼠也会开始出现焦虑情绪。这些结果说明，在因果链条上，免疫系统的变化，还在情绪的变化之前，免疫失调是因，情绪变化是果。

那免疫系统在动物感知压力的过程中到底是怎么起作用的呢？研究者们也提出了很有说服力的解释。他们认为，压力之下，免疫细胞会出现一系列的功能障碍。细胞内一个名叫线粒体的细胞机器会变得更加碎片化，细胞的新陈代谢也会受到影响。在那之后，这些自乱阵脚的免疫细胞会向血液中释放一种名叫黄嘌呤的化学物质，这种物质进入大脑，刺激了杏仁核，小鼠就会表现出一系列代表焦虑情绪的行为，比如说散步的时候喜欢贴着墙壁走、不太敢到空旷地带，再比如说比较害怕接近悬空容易坠落的空间，等等。

当然了，生物体是个非常复杂的系统，很难说这个理论是不是能完全解释动物在压力之下的反应。特别值得一说的是，如果说压力之下的免疫细胞引发了情绪失调，那免疫细胞自身又是如何感受到压力的呢？它们没有长眼睛鼻子耳朵，当然没法直接感受到小鼠所处的生活环境。所以是不是有可能免疫细胞其实还是从神经系统、从大脑那里感受到压力呢？如果是这样的话，那免疫系统和大脑之间就形成了互为因果的循环关系：大脑感受到压力，因此影响了免疫细胞；免疫细胞感受到了压力，再反过来影响了大脑的情绪输出。在这个过程中，免疫系统可能起到了信号放大器的作用。它的存在，让动物对压力的反应更敏感、更剧烈了。

但是无论如何，这个新发现都足够让我们反思一下，关于人体，关于疾病，很多固有的传统认知是不是正确的。比如说，是不是所有直觉上和大脑功能相关的东西，比如情绪输出，比如学习记忆，比如各种脑疾病，都必须是大脑自身出了问题直接导致的？有没有可能，反而是其他器官和组织的变化诱导了大脑出现问题呢？就这个问题而言，同样在这个月，《自然》杂志也有一篇论文从另一个角度给出了一点提示[88]。这篇论文的作者们发现了一个同样很反常识的现象，他们发现小鼠对恐惧的记忆居然和肚子里的肠道菌群有关系。如果用抗生素杀掉肠道细菌，那么小老鼠的记忆力——至少是某些特定场合下的记忆力——就会变得更差。按照这个逻辑，我们甚至可以说，小老鼠的记忆居然有一部分是存储在它们的肠道细菌那里的！当然了，我必须得强调一下，这篇论文的研究质量我当真不敢恭维。它最大的问题，我一说，你就能明白：吃了抗生素之后记忆力变差，是不是就说明肠道菌群存储了记忆呢？这么说其实有点问题，因为抗生素可能有各种各样的副作用，影响了大脑功能让记忆衰退也不是不可能，对吧？

当然这是题外话了，我们还是回到免疫和情绪这项研究上来。靳津教授这项研究其实提示了一个很重要的疾病治疗方向：传统上我们对抗情绪情感疾病，比如抑郁和焦虑症，主要的着眼点都是大脑本身。我们试图用药物改变大脑当中神经信号的强度，调节大脑功能，改善情绪。但是既然免疫细胞在情绪调节中起到了重要的作用，那么也许通过影响免疫系统，也能同样起到治疗抑郁症和焦虑症的效果。特别是既然免疫细胞分泌的黄嘌呤这种化学物质会引起情绪失调，那么找到一个方法让它少分泌一点，或者少进入大脑，是不是就可以治疗精神疾病了呢？要知道，人脑是一个被严密保护和隔绝起来的人体器官。开发一种在人体血液系统里发挥作用的药物，要比发明一种能够进入大脑发挥作用的药物要容易得多。因此，也许这项研究，还会带来一场精神疾病药物开发的革命呢。