30年来首款抗抑郁新药问世：突破精神疾病研究历史

人类智慧固然神秘和强大，但和世间所有复杂而精巧的东西一样，也会冒出各种各样的麻烦和问题。它们有的伴随着肉眼可见的器官伤害，比如脑外伤和中风；有的大脑看起来完好无损，却无法正常发挥功能，比如抑郁、焦虑、失眠等各种情绪情感疾病。有的和大脑早期发育密切相关，比如发育迟缓；而有的则和衰老密切相关，比如阿尔茨海默症和帕金森症这样的神经退行性疾病。有的被外来毒素侵入导致，比如吸毒和酒精成瘾；而有的则和人体自身细胞的特性相关，比如各种脑部肿瘤。

由于人脑的极端复杂和脆弱，和人脑有关的疾病往往非常棘手。很多疾病别说有效治疗，就连基本的诊断方法都非常欠缺。甚至很多时候，治疗人脑相关的疾病，往往还得付出损伤人脑功能——也就是人类智慧——的重大代价。

如果说理解人类智慧是人类科学最后的前沿，那我觉得，治疗人脑疾病，可能会是人类医学最后的前沿。

咱们现在讲的这个故事，和抑郁症有关。你肯定听说过抑郁症。这种可能会严重影响情绪的精神疾病，影响了全世界超过3.5亿患者。抑郁症患者当中，有很多你耳熟能详的名人：林肯，丘吉尔，海明威，川端康成，戴安娜王妃，柏杨，三毛，张国荣……其中有些人还因此自杀离世。实际上，每年全世界都有超过100万人因抑郁症自杀身亡。

和很多人类疾病不同的是，抑郁症这样没有明显器官病变的精神疾病，长期被人类所忽视、误解，甚至是污名化。这严重影响了抑郁症患者的诊断和治疗。直到今天，全世界只有一半左右的患者接受过有效的治疗，在咱们中国，这个比例甚至不到20%。而对于那些在积极寻求治疗的患者来说，仍然有巨大的障碍在等待他们：人类至今发明的抑郁症治疗手段，实在是太有限了！传统的治疗方案无非是心理治疗和药物治疗——而抑郁症药物的进展，在过去半个世纪里只能说差强人意。

2019年3月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了美国强生公司的一款新药Spravato。这款鼻喷雾型的抗抑郁新药，结合口服抗抑郁药使用，可以用来治疗顽固的耐药型抑郁症患者——也就是尝试过至少两种抗抑郁药治疗但没有明显作用的患者。[35]

对于全世界饱受抑郁症困扰的3.5亿患者来说，这种药物的上市有着重要的历史意义：在著名的抗抑郁药百优解（Prozac）1987年上市之后的三十多年来，Spravato是第一款拥有全新治疗机制的抗抑郁新药，丰富了人类对抗精神疾病的武器储备。

相比传统的抗抑郁药，Spravato最显著的优点是起效快：使用数小时之内就有显著的抗抑郁效果，甚至有研究显示，用药40分钟内就会显著降低抑郁症患者的自杀倾向，而传统的口服抗抑郁药往往需要几周时间才能体现出治疗效果。但Spravato的短板也非常明显。它的长期抗抑郁效果仍然有待进一步的观察和研究，还可能引发诸如幻觉、认知障碍、药物成瘾在内的副作用。

因此，FDA在批准Spravato上市时也附加了一些限制条件，特别是要求患者必须在认证过的医疗机构中、在医生监督下使用这种药物，留观2小时之后才可以离开，这当然大大增加了这种药物的推广难度。但无论如何，强生公司仍然对旗下这款新药寄予厚望，预测它在上市后的峰值销售额有望超过每年10亿美元。

这种新药目前还未在国内上市。但是强生公司已经于2018年5月在国内开展了三期临床试验，这也意味着如果一切顺利，Spravato可能会在未来几年内登陆国内市场。借Spravato上市的契机，我来和你一起梳理这种药物的开发上市历程，以及人类对抗精神疾病的历史和未来。

必须得说，这款药物的研发和上市过程本身就非常有看点。梳理历史脉络，我们也能看到医药市场上科学、医学和商业利益的激烈博弈过程。

一

严格来说，Spravato其实不能被称作一款完完全全的“新”药。这种药物当中的有效成分是一种小分子化学物质——右旋氯胺酮。而它则脱胎于一种拥有悠久历史和传奇色彩的老药——氯胺酮。

你可能不熟悉氯胺酮这个名字，但是它有一个大名鼎鼎的绰号，你八成听说过——“K粉”。

这是一种在地下娱乐场所被广泛使用的迷幻药。在咱们中国，氯胺酮被纳入第一类精神药品目录，其生产、流通和使用都受到严格的管制。而氯胺酮的地下生产、销售链条、聚众吸食，都是我国禁毒工作的重点打击对象。

这种毒品，怎么会和抗抑郁药联系上的呢？

说来话长。20世纪60年代，一位美国科学家帕克·戴维斯（Parke Davis）合成了氯胺酮这种化学物质，并很快发现它有很强的止痛、镇静和麻醉的功效。作为快速起效的麻醉剂，氯胺酮在1970年正式上市，并且很快在越南战争的战场上大显神通。一直到今天，氯胺酮作为一种廉价、安全而且好用的麻醉剂，仍被世界卫生组织列入基本药物清单，广泛地用于紧急抢救和外科手术。[36]

但差不多与此同时，世界各地的地下文化圈也发掘出了氯胺酮的“妙用”。他们发现，吸食或者注射氯胺酮能够产生强烈的“灵魂离体”的幻觉和欣快感。因此从20世纪70年代起，这种药物也慢慢成了年轻人聚会狂欢时的危险“佐料”，在全世界流行开来。

其实这也并不让人特别惊讶。不少臭名昭著的毒品，比如海洛因、可卡因、冰毒，在成为毒品、危害人间之前，都曾经被当作麻醉剂和止痛药物使用。说到底，当一种化学物质作用于人类大脑、人为改变人脑的工作状态的时候，治病救人的药物和谋财害命的毒品，很多时候确实只有一线之隔。

请注意这一点。你很快会看到，这一特性也可能会对新药Spravato的命运产生深刻的影响。

到了21世纪初，氯胺酮的身份又经历了第二次大反转。

氯胺酮对情绪的改善作用慢慢被抑郁症的研究者们关注到。2000年，美国科学家给几位抑郁症患者静脉注射了低剂量的氯胺酮之后，发现他们的抑郁症指标和自杀倾向都有了显著而且快速的好转。[37]以此为开端，在麻醉剂和毒品这两重身份之外，氯胺酮又开始拥有了第三种身份：强力抗抑郁药。

在过去的十几年中，越来越多的临床研究反复证明了氯胺酮的这个新功能。也开始有越来越多的精神科医生，“偷偷摸摸”地使用氯胺酮给抑郁症患者治病（这种行为还有个正式名称，叫作药物的非标识使用，off-label use）。我之所以说偷偷摸摸，是因为一直到今天，氯胺酮官方认证的身份，都还仅仅只是麻醉剂而已。

这样当然不是长久之计。作为麻醉剂使用的氯胺酮，剂量要更高，所以精神科医生们还得小心稀释以后才能给抑郁症患者使用；还有，既然是“偷偷摸摸”使用，万一出了什么问题，医生可能还免不了被患者直接告上法庭。你更别忘了，氯胺酮作为一种潜在的毒品，“偷偷摸摸”使用显然会给非法交易和滥用留下后门。所以，不管是患者、医生，还是各国的监管机构，其实都更希望氯胺酮的抗抑郁药身份能够公开化、合法化。

但是问题又来了：把氯胺酮变成公开合法的抗抑郁药，这个目标很高尚，但这个买卖没人做！为什么呢？最重要的原因，是商业上不可行。

你要是把氯胺酮看成是一种抗抑郁药，那它是一款不折不扣的新药。从动物模型研究到大规模人体临床试验，再到申请各国监管机构批准上市，新药上市该有的步骤一个也不能少，需要消耗漫长的时间和海量的金钱，开发成本可能会高达几十亿美元。但是你要把氯胺酮看成是一种麻醉剂，那它又是一款如假包换的老药。半个多世纪之前就已经上市，药物专利早就过期，今天市场上一支氯胺酮只能卖到几块钱甚至几毛钱。

这样一来，二次开发氯胺酮就成了一个稳赔不赚的买卖。药厂的开发成本居高不下，但是销售价格只要稍微高一点点，医生和患者们就会有足够的理由继续用便宜的“麻醉剂”氯胺酮来替代昂贵的“抗抑郁药”氯胺酮，任何一家药厂也都可以轻而易举地生产“仿制药”氯胺酮来打价格战。可想而知，没有任何一家药厂会对这种生意感兴趣。

那有没有别的办法呢？也有。药厂可以尝试开发一种和氯胺酮结构和作用很类似的新药。在专利制度的保护下，这种新药就可以独占市场、独吞利润了。实际上就在今天，全世界范围内仍然有很多个氯胺酮类似药物正在开发流程当中。

强生公司的这款新药Spravato其实也是这么来的，而且还更极端一点。咱们说过，这款药物的有效成分叫右旋氯胺酮。它和氯胺酮是什么关系呢？真相可能会让你惊掉下巴。所谓右旋氯胺酮，就是氯胺酮的成分之一，也就是氯胺酮的一部分！人们很早就发现，化学合成的氯胺酮，其实是两种分子的混合物：左旋氯胺酮和右旋氯胺酮。和人的左右手一样，这两种化学物质的化学结构是完美对称的，它们看彼此的感觉就像是照镜子一样。强生公司就利用了这个信息，从氯胺酮当中分离出了右旋氯胺酮这个成分，抢先给它注册了专利，并且把它开发成了新药Spravato。

当然，我还是得强调，不管你有多不服气，强生公司的知识产权是受到法律严格保护的，这也给了他们足够的商业动机去推动Spravato的开发。在过去的几年时间里，强生公司对这款“新”药做了几轮临床试验，证明它的安全性不错，也能够有效地治疗抑郁症患者（这可能是一句废话，毕竟它就是50%的氯胺酮）。因此，就在2019年3月5日，Spravato获得了美国FDA的批准正式上市。

30年来第一款全新的抗抑郁药，就这样登上了历史舞台。

二

看到这，你可能已经有点不耐烦了吧？

既然所谓的新药Spravato就是这么个新瓶装旧酒的东西，我们还有什么必要在这里长篇大论当成一件正经大事来分析？别着急，事情还没完。

首先我们承认，Spravato本身确实乏善可陈。实际上根据现有的临床数据，右旋氯胺酮的治疗效果大概率还比不上老药氯胺酮。强生公司开展的五个临床试验中有两个根本就没有达到预期效果，能否用来长期治疗抑郁症患者也有很多未知数。[38]与此同时，虽然作为鼻喷雾剂，Spravato使用起来比需要静脉注射的氯胺酮要方便一些，但也有研究提出，鼻喷雾的吸收效率更加难以控制。更要命的是，新药Spravato的价格可能会是老药的十倍甚至更多，月使用费可能高达7000美元！也就是说，在现有专利和药物上市制度的保护下，抑郁症患者们和医保机构将要花上十倍的价格，使用一个效果可能还有退步的“新”药。Spravato上市这件事本身，与其说是某种科学和医学上的新突破，倒不如说是某种钻空子的商业策略的成功。

从这个角度出发，我很不看好这款新药在咱们中国的前景。原因很简单，中国医疗系统去给昂贵的Spravato买单，还不如干脆在严格监督下推广老药氯胺酮的抗抑郁应用。只要程序规范、用量合适、收费合理，这会是一件医生、患者、医保支付系统三方受益的好事。实际上，国内不少医院（比如北京朝阳医院）已经在开展这方面的临床研究了。中国可能会走出一条更好的利用氯胺酮的新路来。

但是站在更大的时间尺度上，这款药物的上市还是有里程碑意义的。它确实可能代表着抑郁症治疗的一个全新的历史方向。这才是我们要拿Spravato当主角的原因所在。

“30年来首款抗抑郁新药”，这是我们故事的标题。这种形容丝毫不算夸大其词。自20世纪50年代最早的抗抑郁药诞生之日起，人类对抗抑郁症的武器库里就一直没有发生过什么革命性的升级换代。人类渴望一种全新的抗抑郁药，特别是作用机制全新的抗抑郁药，实在已经等得太久太久了。

在过去半个多世纪里，世界各国先后批准过好几十种抗抑郁药进入临床，看起来倒也是琳琅满目、花样繁多，但是究其根本，几乎所有这些药物都可以粗糙地定义成“第一代抗抑郁药”。这些药物尽管知识产权归属不同、化学结构不同、具体作用位点也有所不同，但是治疗抑郁症的基本逻辑是非常相似的。它们都是通过调节人脑当中某些神经信号分子的活动，特别是血清素（serotonin），起到调节情绪状态和治疗抑郁症的作用的。

而这就导致了一个大麻烦：面对抑郁症患者，医生们缺乏有效的用药组合方案。某一种药物要是不管用，那换其他的类似药物成功率也不高；要是尝试了3～4种同类药物都没用，那医生们基本就束手无策了。而且这些药物还有一个很讨厌的共性：作用时间非常缓慢，一般需要吃两三周才能看到效果。这也导致如果遇到急性发作，特别是自杀意愿强烈的患者，医生们没有太好的办法帮助他们。类比一下，这就像武器库里都是长距离投放的武器：火箭弹、地对地导弹、长距离火炮。看起来当然也挺壮观，但是如果敌人已经突破了外围防线到了身边，我们可能就抓瞎了，因为我们没有任何像步枪、冲锋枪甚至刺刀这样的近战武器。

正是这个原因，一直以来超过30%的抑郁症患者——也就是所谓的耐药型抑郁症患者，始终找不到什么有效的治疗方案。他们往往需要反复地尝试一种又一种抗抑郁药，在希望和失望之间不停循环。从这个意义上说，不管Spravato这个药物本身到底表现如何，氯胺酮这一类全新抗抑郁药物的出现是非常重要的。以Spravato上市为起点，人类有可能陆续开发出一系列作用机制类似的抗抑郁新药。这些全新的抗抑郁药物可能能够治疗那些原本无药可用的患者，还可以和传统的抗抑郁药相互补充和组合。可想而知，在治疗抑郁症的时候，医生手头的底牌多了，那患者可能拥有的康复机会就要多得多。

这才是为什么Spravato上市能成为大新闻的真正原因：不在于它提供了多少实实在在的帮助，而在于它提示了一种充满希望的可能性。

三

Spravato的上市，确实指明了一个充满希望的未来方向。

为什么这么说呢？

我们先来回顾一下历史，看看第一代抗抑郁药到底是怎么诞生和发展的。从中我们也许能看到预测未来的线索。

人类历史上第一款抗抑郁药，名叫异烟酰异丙肼，诞生在20世纪50年代初。最早人们合成这种化学物质，是用来作为肺结核用药的。但是没想到，患者使用了之后会产生异乎寻常的欣快感，于是就被医生们顺水推舟地用来治疗抑郁症。[39]这个药物本身其实乏善可陈，而且没几年就因为严重的副作用被淘汰了。但是科学家们没有放过这个误打误撞来的药物。他们花了很多年，试图搞清楚异烟酰异丙肼到底是怎么让患者产生快乐的。结果发现，吃了异烟酰异丙肼之后，患者大脑血清素变得非常活跃。于是，人们就总结出了抑郁症的一个生物学模型：

1.人脑中血清素的活动，会产生快乐和幸福感；

2.人脑中血清素水平降低，会导致抑郁症；

3.使用药物提高血清素水平，能够治疗抑郁症。

必须得先说一句，这个粗糙的模型其实漏洞很多。比如说，&nbsp；实际上除了血清素，还有其他的神经信号分子，比如多巴胺和去甲肾上腺素，也被发现和抑郁症有关。再比如说，也有不少研究证明，有些时候血清素虽然很低但患者仍然不抑郁，也有些时候血清素已经大大提高，患者却还是深陷抑郁状态。但因为这个模型非常简单易懂，它仍然成了过去半个多世纪中的主流抑郁症模型，指导了几乎所有抑郁症药物的开发工作。

在世界各地，人们开发了各种药物，用来提高大脑中血清素的水平——比如提高血清素的生产效率，降低血清素的降解效率，降低血清素被回收的速度，等等。就这样，第一代抗抑郁药开始扎堆上市。这些抗抑郁药在历史上取得了辉煌的成就。它们当中标志性的药物，首推1987年上市的百优解（Prozac）。在专利过期前，百优解为礼来公司赚取了超过200亿美元的收入，帮助了全世界4000万抑郁症患者。

我稍微总结一下第一代抗抑郁药开发的历史大循环，其实可以简单分成三步：

1.偶然发现，某种药物能够治疗抑郁症（比如异烟酰异丙肼）；(www.xing528.com)

2.部分理解，这种药物的作用机制（比如提高血清素水平）；

3.再根据这个机制，开发出更多的抗抑郁药（比如百优解）。

这是第一代抗抑郁药留给我们的历史经验。那这个经验能不能照搬，帮助我们开发出全新的一代抗抑郁药呢？和异烟酰异丙肼一样，氯胺酮的出场也充满了偶然色彩。异烟酰异丙肼最早是作为结核病用药出现的，而氯胺酮最早是作为麻醉剂出现的。在医生们发现它们对情绪的改善作用之后，才被正式引入抗抑郁症治疗。

类似血清素模型的出现，在过去的20年时间里人们也在持续研究氯胺酮的作用机制，确实提出了一些简单粗糙，但却被广泛接受的模型。比如说，氯胺酮抗抑郁，可能和人脑中另一个神经信号分子——谷氨酸（glutamate）——有关系。至于新药Spravato，强生公司也已证明，它和氯胺酮一样，能提高人脑谷氨酸的活动性。

那么第二代抗抑郁药开发的历史大循环也已初步就位了：

1.偶然发现，某种药物能够治疗抑郁症（比如氯胺酮）；

2.部分理解，这种药物的作用机制（比如提高谷氨酸活动性）；

3.再根据这个机制，开发出更多的抗抑郁药（比如Spravato）。

基于这样的逻辑，不少药企在过去几年纷纷杀入抗抑郁药开发的战场。截至当下，有大约二十个采用类似工作原理的药物，正在世界各地接受临床检验。[40]展望未来，以Spravato上市为标志，我们很可能会迎来第二代抗抑郁药扎堆上市的一波小高潮。人类对抗抑郁症的武器库，会迎来一次重大的扩充和升级。

四

这条新路仍然布满荆棘。

武器库的升级当然是大好事。但是我得悲观地说一句，人类对抗抑郁症还有很长很长的路要走。甚至有可能，我们虽然在局部取得了某些进展，但是在整个战场上，我们至今都还没有走在正确的道路上！为了说明我的悲观根源何在，我们先来重新回顾一下抑郁症药物开发的两个历史大循环。

第一代药物：

●　偶然发现，某种药物能够治疗抑郁症（比如异烟酰异丙肼）；

●　部分理解，这种药物的作用机制（比如提高血清素水平）；

●　再根据这个机制，开发出更多的抗抑郁药（比如百优解）。

第二代药物：

●　偶然发现，某种药物能够治疗抑郁症（比如氯胺酮）；

●　部分理解，这种药物的作用机制（比如提高谷氨酸活动性）；

●　再根据这个机制，开发出更多的抗抑郁药（比如Spravato）。

你可能也注意到了两个细节：一个是两次历史大循环的开端，居然都源自一场意外。

这就很麻烦了。两个偶然发现，而不是有针对性地搜寻和开发，让人类拥有了先后两代抗抑郁药。这其实意味着，我们完全无法预测人类什么时候才会第三次“走狗屎运”，完全无法预测第三代抗抑郁药要等到何年何月才能到来。

而另一个细节是，在作用机制部分，我都是用了“部分”这个修饰词。这是因为直到今天，人们也不敢说自己真的理解了抑郁症的科学本质，理解了两代抗抑郁药到底怎么起效的。血清素和谷氨酸假说固然广受欢迎，但是也有数不清的反面证据在威胁它们的统治地位。不少药物虽然能提升血清素和谷氨酸水平，但却没有治疗疾病的能力。也有不少药物能够治疗疾病，但是我们其实不知道它们到底是怎么起作用的。

作为对比，我们可以看看人类在对抗癌症的战场上发生了什么。在过去10年里，每年FDA都会批准超过10款抗癌新药上市。癌症的全新基因、全新生物学特性、潜在的药物设计靶点，更是层出不穷。如果说面对癌症，人类发愁的是从基础研究到药物开发的渠道不够通畅，效率还不够高。那面对精神疾病，人类发愁的是基本认知都不知道正确与否，基础研究都不知道从何做起，只能等着上天垂怜，恩赐一个意外惊喜。

也是因为这个原因，我才不得不说，人类对抗精神疾病的未来，注定还是布满荆棘。

首要的问题是，人类对人脑功能、对情绪活动、对精神疾病的理解，仍然非常非常幼稚。从某种程度上说，我们连精神活动的物质基础到底是什么都没有搞清楚！它的物质基础，可能是神经细胞的活动，可能是神经网络的形态，可能是神经信号分子的浓度，甚至还可能是某种不为人知的量子世界。

和癌症医学的发展形成了鲜明对比：癌症仍然难以彻底攻克，但是癌症的生物学逻辑却越来越清楚。今天，一个癌症患者就医，医生往往会做一系列详细的检查，包括X光、PET-CT、血液生化检测，甚至DNA测序等，然后再给出细致的诊断，并且量体裁衣地为他设计治疗方案。

但是一个抑郁症患者就医，医生拿出的是一份极其粗糙的调查问卷，他只能根据患者最近心情如何、饭量和睡眠时间有没有变化、有没有自杀的念头等来作出疾病诊断！从这个意义上说，人类对精神疾病的理解和定义还停留在上古时代，还没有能力把一种疾病严格地定量化、物质化、直接关联到某个可以深入研究的物质基础上去。

这样一来，第二个问题就随即出现了。既然我们并不知道哪种生物学变化导致了精神疾病，也不知道该用什么客观指标来评估精神疾病的情况，我们也就很难在动物身上严格地模拟出这些疾病来。这也就意味着针对疾病的生物学研究，可能很难深入开展。

再和癌症研究做一个比较吧。今天，人们可以在动物模型上，通过基因突变、药物诱导、细胞移植等方法，制造出各种各样的肿瘤类型，然后研究这些肿瘤的发生发展过程，从中理解癌症的生物学特性。

但是在抑郁症研究的过程中，因为人们并没有非常可靠的办法在动物上模拟人的抑郁症，就只好通过类似捆绑和电击之类的手段惩罚动物，然后再用一些非常粗糙的手段来评估动物的精神状态。比如说看老鼠们被扔进水池之后是否愿意拼命游泳求生，尾巴被倒吊起来会不会挣扎，在清水和糖水之间是不是更喜欢喝糖水，等等。可想而知，这些粗糙的研究方法，并不能很准确地帮助我们理解抑郁症患者体内发生的病变。

而前两个因素叠加，还导致了第三个问题的出现：我们没有很好的办法在研究开发阶段，快速、客观、准确地评估抗抑郁药物的效用。要知道，所有的药物在进入人体试验和应用之前，都需要在动物模型上反复验证其安全性和有效性。但是你能说一种药物会让小老鼠更愿意游泳，它就是个有希望的抗抑郁药吗？或者一种药物不会让小老鼠更喜欢吃糖，它就不可能成为抗抑郁药吗？如果不能的话，药物开发者又该怎么预测一种新药的效果呢？总不能把每种可能的新药都直接给患者吃吧？

简单总结一下吧：在抑郁症研究和药物开发的道路上，我们遇到了三个困难：

●　我们不理解人脑精神活动的物质基础；

●　我们没有模拟抑郁症的可靠动物模型；

●　我们没有好办法评估抑郁症药物的效用。

所以，想要彻底征服抑郁症，消灭精神疾病，人类面临的可能是从基础研究到药物开发的一场彻底的革命：

●　在基础生物学上，理解人脑的工作机理，特别是情绪如何产生，如何被调节；

●　然后，基于这些研究，建立精准的动物疾病模型；

●　再然后，利用这些动物模型，开展药物开发。

这场革命当然并不容易。毕竟，它的革命对象，可能是整个宇宙里最复杂的一个系统：由860亿个神经细胞、数百万亿个突触构成的大规模并行式的三维信号处理网络。这是我悲观思想的真正根源。对人脑秘密的彻底解决，可能很难发生在一两代人之间。而这可能也就意味着，精神疾病对人类的困扰，可能要持续相当长的时间，这些疾病可能要比癌症和艾滋病更加顽固！

五

当然，我可不愿意带着你一起悲观绝望。在这儿我可以和你一起开开脑洞，看看精神疾病治疗的下一场革命可能发生在哪里。

血清素模型也好，谷氨酸模型也好，尽管确实能部分地解释抑郁症的发病，但它们有一个共同的问题——“粗糙”。用一个分子的浓度高低解释复杂的人脑活动状态，这本身就不太靠谱。这里的逻辑很简单：人脑当中就那么区区几种神经信号分子，但是人脑可能产生的情绪、心理、智慧状态却无穷无尽，这两者之间一定不是简单的高低对应关系。

进一步说，这两种信号分子在人脑当中，其实是有非常精密的时空分布和动态变化的。如果它们真的参与人类情绪状态的控制，那也一定是在某个大脑区域、某种神经细胞当中，通过某些特别的信号机制，影响到大脑的某些特殊功能实现的。想要彻底认识抑郁症，想要开发出全新的抗抑郁症药物，所有这些细节问题都必须首先得到解决。

在接下来的5～10年内，我期待人类能在更精确的时空尺度上认识这些神经信号分子的作用机制：它们究竟在大脑中的哪个区域、哪些特定的神经细胞中存在？在人类情绪状态发生变化时，它们又是在人脑的哪些神经细胞和神经网络当中发生了变化？它们具体发生了什么变化，是合成速度、分解速度、响应敏感度，还是什么别的参数？如果想要治疗精神疾病，我们应该在什么时候、在哪里、如何去操纵相关的神经网络？

也许等这些问题得到进一步的解答之后，我们会有更多的抓手，去对抗人类精神疾病。

在过去几年里，浙江大学医学院胡海岚教授的实验室在这个方面就取得了很大的成就。我们不妨以他们的研究发现为例，来看看未来可能的模样。2018年初，胡海岚实验室在《自然》杂志发表了两篇研究论文，为氯胺酮抗抑郁的机制提供了新解释。具体来说，他们发现，动物大脑中一个特殊的区域——名叫“外侧缰核”，可能和抑郁症的发病有关。这个特殊的大脑区域如果出现了异常的活动，小鼠就很可能会出现抑郁症状。而反过来，氯胺酮之所以能够抗抑郁，可能也是通过抑制这个大脑区域的异常活动。[41]，[42]

当然我必须强调，胡海岚他们的研究只是抑郁症发病和氯胺酮治病可能的机制之一。关于复杂的人脑工作，很难说会有哪个模型能够彻底解释所有现象。但是他们的研究完美验证了上面我们的讨论：人类对抑郁症和抗抑郁药物的理解，必须从粗糙走向精确。

本来我们知道的，可能仅仅是在抑郁状态下，大脑当中一个信号分子的总体浓度的高低变化。现在，我们的目光可以聚焦到某个特定大脑区域、某种特定神经细胞的活动，甚至是某个特殊蛋白质分子身上。

顺着这样的思路推演，也许未来治疗抑郁症和其他的精神疾病，医生们会开出一张非常精确的“药方”：用某个药物精确地结合大脑里某一个特殊的蛋白质分子；用一种药物传送系统把药物精确地投放到某个特殊的大脑区域；用一种医疗器械精确地对准大脑某些特殊的神经细胞；用一种操纵方法精确地改变神经细胞的活动方式；等等。

这一切当然都不容易，但超级难题也意味着巨大的机会。当年我自己投入神经科学研究，吸引我的可能就是这样的巨大挑战和机遇。我也很期待会有更多的聪明头脑，投入这场注定艰苦卓绝，但却充满惊喜的漫漫长征当中。