每一年，生物学和医学新闻的主要内容，都是围绕人类各种各样的疾病展开的：新发现了什么疾病，什么疾病找到了新诊断方法，哪种新药被开发出来治疗什么病，又有什么新研究证明老的医疗建议不靠谱，等等。这当然是非常正常的，人类之所以投资生物医学研究、关注生命科学进展，当然有部分原因是源自对世界和自己的好奇心，但是希望科学能帮助自己过得更健康、更长寿、更幸福，才是最重要的原因。
作为回报，生命科学研究也在不断地为全人类贡献全新的药物，全新的医疗手段，全新的对于疾病的认知。单就癌症生物学这一个门类而言，在2012—2017这5年内，光是美国科学家就发表了超过30万篇相关的学术论文，每年光是在美国，通过审批上市的癌症新药都超过了10个。而这一切快速进步的结果是，美国的癌症死亡率在过去25年内持续稳步下降，已经比1972年降低了27%，挽救了超过260万人的生命。而这些新发现、新突破也在持续不断地扩散到世界各地，帮助全世界的人民。
我的《巡山报告》系列里也会找到那些最激动人心的疾病研究突破，和你分享。在这本书里，你就会读到闪烁光疗法治疗阿尔茨海默症、抗抑郁新药Spravato、第二例成功治愈艾滋病的“伦敦病人”。这都是各个领域内可能引发全新研究范式的重大突破。
但是与此同时，我也非常希望找到那些由中国科学家完成的重要疾病研究，特别是关于中国人常见疾病的研究，和你分享。毕竟科学虽然无国界，但科学家确实有祖国。特别对于人类疾病来说，很多时候确实有鲜明的地域性。中国人的疑难杂症，很多时候可能还真的要寄希望于我们自己的科学家。
让我非常兴奋的是，过去这一年里，真的有不少这样的新发现特别激动人心。在这里，我想和你分享两个研究，他们都是由中国科学家领衔完成的，而试图解决的，也都是中国人常见甚至是特有的疾病。
而更重要的是，在这两个故事当中，中国科学家的发现，还很有可能为这两种古老疾病，带来全新的研究范式和治疗机会。
一
第一个故事的主题，是一种恶性癌症——鼻咽癌。
说起鼻咽癌，这几乎可以说是一种中国特有的癌症。全世界80%的患者出现在中国，而其中又有超过一半出现在广东省。所以在英语世界里，鼻咽癌甚至还获得了一个很不光彩的响亮外号——Cantonese Cancer（广东癌）。
至于这种疾病为什么特别垂青广东地区，医学界一直有各种猜想。有人觉得，这种疾病可能和广东人的生活习惯，比如喜欢吃咸鱼、咸肉有关。也有人猜测，这种疾病可能和当地土壤中镍元素含量太高有关。在过去10多年里，中国科学家们还先后发现了几个会增大鼻咽癌风险的基因变异，说明这种疾病的发作可能也有遗传因素。
但是归根结底，所有这些已知因素的影响其实都比较微小，可以说是癣疥之疾，但肯定谈不上是心腹大患。
打个极端的比方，即便一个人携带已知的所有鼻咽癌风险基因、特别爱吃咸鱼咸肉，而且还世代居住在广东地区，他患鼻咽癌的风险也就只比普通人高了几倍。但实际上，广东本地居民患鼻咽癌的概率是全世界其他地区的20倍！
这也就意味着，真实世界当中，特别是在广东本地居民的身上，一定有某种还不为人知的风险因素，让鼻咽癌特别容易伤害到广东人。
2019年6月17日，一群来自中国和新加坡的科学家，在《自然·遗传学》杂志上发表了一篇论文。他们从中国广东地区的人群当中，发现了两种特殊的病毒。人们只要被这两种病毒感染，患上鼻咽癌的风险就会提高十几倍。[15]
迄今为止，这是人类发现的关于鼻咽癌最强的、最危险的致病因素。这很可能会帮助我们更好地预防鼻咽癌的发生，更加对症下药地治疗鼻咽癌。
这项最新的研究，就发现了这个隐秘的风险因素——两种特殊的EB病毒。
EB病毒全称叫作Epstein-Barr病毒，是一类通过唾液传播，在人类世界里广泛存在的疱疹病毒。在1964年，几位英国科学家首次从人类的某种肿瘤细胞当中提取和命名了这种病毒。换句话说，从这种病毒被发现开始，就和癌症有着千丝万缕的联系了。也确实早就有人猜测，感染EB病毒和鼻咽癌发病相关。
这么听起来，好像在EB病毒和鼻咽癌之间建立关系，并不是什么了不得的大事？
但是问题在于，EB病毒的传播是极其容易和广泛的。就在咱们中国，就有90%的人感染了或者曾经感染过EB病毒。但问题吊诡的地方就在这里，对绝大多数人而言，感染EB病毒根本不是什么大不了的事情，很多时候根本察觉不到，最多也就是发热、咽痛、流鼻涕，几天就好了，更不要说患鼻咽癌了。这就让人很难相信EB病毒和鼻咽癌有关。
这就像癌症患者，固然每天都在吃米饭面条，但是我们凭直觉就知道米饭面条大概率不是致癌因素——因为还有更多没患癌症的人也每天都在吃一样的米饭和面条嘛！
我们这里讨论的这项全新的研究，正是从这种符合常识的直觉中，发掘出了反直觉的全新知识。
中国科学家们从另一项研究中得到了提示。那就是宫颈癌和HPV病毒（人类乳头瘤病毒，Human Papillomavirus）之间的关系。
宫颈癌是一种女性常见的癌症，全世界每年都会有超过50万人患上宫颈癌。和大多数癌症不同，宫颈癌是一种由病毒感染引起的疾病。有超过99%的宫颈癌病例，是由HPV病毒感染引起的。这也是为什么世界各国近年来在积极推广HPV病毒疫苗的原因——只要阻止了HPV病毒感染，就能在很大程度上预防宫颈癌。
在很久之前人们就知道，HPV有超过100种不同的类型，但是并不是每种HPV类型都能引起宫颈癌，其中最危险的是16型和18型两种亚型，这两种高危病毒引发了超过70%的癌症病例，对中国人群而言这个数字可能超过90%。这也是为什么虽然HPV疫苗已经开发出了2价、4价和9价三种，覆盖的病毒类型越来越多，但是实际上最便宜的、针对16型和18型病毒的2价疫苗就已经足够好了。
宫颈癌和HPV病毒的研究提示了一件事：都是HPV病毒，但是病毒和病毒之间细微的差别，很可能会大大影响它们致癌的效果。那么，鼻咽癌和EB病毒之间的关系有没有可能也是如此呢？
为了研究这个问题，科学家们找到两百多位广东居民，从他们的鼻腔里，收集了他们携带的EB病毒。请注意，这些人当然有鼻咽癌患者，也有健康人——但是他们都是EB病毒携带者。
然后，科学家们对提取出来的这几百份EB病毒进行了基因组测序。在对EB病毒的基因序列加以比较之后，科学家们发现，虽然这些人都感染了EB病毒，但是病毒和病毒之间存在大量的微小差别，大概有八千多种不同的病毒类型。
而更重要的是，鼻咽癌患者感染的EB病毒，和健康人感染的EB病毒，看起来存在系统性的差别。果然，和HPV病毒一样，EB病毒其实是个大家族，健康人和鼻咽癌患者感染的有所不同。
根据这些信息，科学家们找到了EB病毒家族中的两个高危成员。和其他EB病毒相比，这两个高危病毒类型的基因组序列仅有区区几个碱基的差别。但是，这点微小的差别，就让它们具备了超强的致癌能力。一个人如果被这两种高危病毒感染，患上鼻咽癌的概率要提高十几倍。反过来说，在咱们中国的华南地区，这两种高危EB病毒的传播，贡献了超过八成的鼻咽癌病例！这是迄今为止人类找到的鼻咽癌最强致癌因素。
那问题又来了，为什么偏偏是中国人、广东人特别遭罪呢？
通过分析上百份EB病毒的样本，科学家们也提出了可信的解释。这两种高危病毒，很可能就是在中国南方进化出现，然后广泛散播的。在世界其他地区，包括中国北方，这两种高危病毒类型出现的概率都要低得多。
当然，关于这项研究，我们还有更多的问题值得继续追问。最关键的问题在于，想要证明这两种高危EB病毒真的是广东癌最重要的幕后黑手，科学家们还有一个重要的理论障碍没有突破。
这就是微生物学中如雷贯耳的科赫法则。19世纪，伟大的德国生物学家罗伯特·科赫（Robert Koch）在寻找人类肺结核的时候提出，想要真正证明一种微生物（比如结核分枝杆菌）能够导致一种特定的人类疾病（比如肺结核），需要四个方面的证据：
1.患者体内能找到这种微生物，而健康人体内没有；
2.这种微生物能够被分离出来、在体外培养；
3.培养出来的微生物能够让健康人患病；
4.因此而患病的人，体内还能继续找到这种微生物。
在过去的一百多年里，科赫法则虽然经常被各种例外情况所冲击，但是作为微生物学领域的金科玉律，它仍旧指导人类科学家发现了无数疾病的原因——霍乱、伤寒、鼠疫、炭疽病都是如此。实际上就连十几年前震动中国的SARS，科学家们仍然是根据科赫法则寻找致病微生物的。
所以，想要真的证明高危EB病毒是鼻咽癌的元凶，还有一些研究是必须要完成的，还有一些疑问是必须要回答的。
比如，科学家们固然在许多鼻咽癌患者体内找到了这种病毒，但并不是每一个鼻咽癌患者体内都有高危EB病毒，同时也有不少健康人携带这种病毒。这就已经违反了科赫法则的第一条，说明单单是高危EB病毒是无法导致疾病的。这本身是一件可以接受的事实，因为在科赫之后，人们也经常发现某种微生物虽然重要，但是单单它自己还不足以引发疾病。但是既然如此，科学家们就需要解释，在每一个患者体内，高危EB病毒和癌症发病到底是一种什么关系？会不会是患者自身的某些特殊条件，结合高危EB病毒，才最终催生了癌症？
还有，想要满足科赫法则的第3～4条，科学家们需要证明高危EB病毒真的可以大大提高鼻咽癌的发作，而患者体内还能继续找到高危EB病毒——我们当然没法在人体做这样的残酷实验，但是我们可以在老鼠和猴子这样的实验动物身上验证。这些研究对于我们真正确认高危EB病毒的作用也是至关重要的。
再比如说，这两种高危的病毒类型为什么会如此危险？区区几个碱基的差异是怎么导致这一切的？这种高危病毒出现在中国南方，这件事完全是个偶然，还是说和华南地区的环境和生活习惯也有关系？还有，既然我们已知鼻咽癌也有遗传因素的贡献，那么鼻咽癌高危基因和鼻咽癌高危病毒之间是不是也会存在某种微妙的联系？这些问题都值得继续追问。
研究需要持续推进，但与此同时，因为这项研究的重要性，在不久的将来，它一定会快速进入临床应用。一项可能的应用是，开发出专门检测这两种高危EB病毒的仪器，在人群当中大规模、低成本地做基因检测，看看谁会被感染，谁需要特别关注自己的鼻咽健康。如果针对这两种高危型的EB病毒开发疫苗，是不是可以有效降低鼻咽癌的发病率，让鼻咽癌不再是“广东癌”？这背后的产业空间和医学价值，可以说大得难以想象。
顺着这个话题，我还想讨论一下中国的生物医学研究。
在我看来，中国的生物医学研究，固然要瞄准那些和全人类命运息息相关的重要问题，但同时也需要特别关注那些中国人群特有的疾病和健康问题。
原因是很简单的，对于某种中国人高发，甚至中国人特有的疾病，如果中国科学家不研究，那很可能就没有人会去好好研究了——国外的科学家们可能根本没有兴趣，就算有，他们可能也会受研究经费和研究样本的限制，没办法高效率地工作。把这些疾病研究透彻，是中国科学家义不容辞的社会责任。这样的疾病我们可以想到很多：乙型肝炎、很容易通过淡水鱼传染的华支睾吸虫、21世纪初震动中华的SARS感染，都是这样的中国高发疾病。当然，还有这里我们讨论的鼻咽癌。而理解和攻克鼻咽癌，也确实被许多中国科学家作为奋斗的目标。
2002年和2010年，中国科学家和新加坡科学家合作，利用大规模人群数据，先后找到了好几个和鼻咽癌风险有关的基因变异。[16]，[17]
2017年，香港中文大学的卢煜明教授——无创产前诊断的奠基人——开发了一套鼻咽癌无创诊断的新方法，在2万多人中成功发现了34位鼻咽癌患者，其中一半都是还没有出现症状的早期患者[18]。就在我们讨论的这项重要研究的同时，中山大学的科学家们还为我们带来了另一项鼻咽癌重磅研究。马骏教授主持的一项临床试验证明，在标准的放化疗治疗方案之前，用两种化疗药物（吉西他滨和顺铂）提前进行诱导化疗，能够显著提高晚期鼻咽癌患者的生存率。这当然是中国科学家对全世界鼻咽癌患者的重大贡献[19]。实际上，马骏教授的团队已经屡次引导了全世界鼻咽癌治疗的临床方案升级。
这是我要讲的第一个故事。一种中国高发的疾病，从背后的生物学，到临床的诊断和治疗，都在迎来全新的变化。而这些变化当中，有中国科学家的身影。这样的故事，我们当然希望越多越好。(www.xing528.com)
二
我的第二个故事，讲的也是一种中国高发疾病——脂肪肝。
当然了，脂肪肝可不光是中国人特有的疾病，它是一种不折不扣的世界流行病，全世界大约有1/3的成年人患有不同程度的脂肪肝。
你很可能听说过脂肪肝这种疾病，它由过多的脂肪堆积在人体肝脏里所引发。早期和轻度的脂肪肝是可以逆转的，但长期脂肪肝会严重影响肝脏的功能，引发肝硬化，甚至是致命的肝癌。
那脂肪肝又是怎么出现的呢？
脂肪肝的一个重要病因是长期大量饮酒，高浓度的酒精在肝脏内被分解，引发了脂肪的异常堆积，这就是所谓的酒精性脂肪肝。如果一个人不怎么喝酒也得了脂肪肝，这种病例就被医生们统称为非酒精性脂肪肝。
非酒精性脂肪肝的人数虽然要多得多，但具体病因其实一直并不特别清晰。人们传统上认为，既然是脂肪太多，那肯定是一种代谢性的疾病，和肥胖、高血脂、糖尿病这些代谢性疾病有着密切关系。在治疗非酒精性脂肪肝的时候，医生们也往往会提出控制饮食、少吃油腻、增强运动这样的建议。
换句话说，代谢系统出了毛病，就从改善身体代谢状况入手来解决问题。
但是在2019年9月20日，中国科学家在国际学术期刊《细胞代谢》上发表论文，为非酒精性脂肪肝提出了全新的生物学解释。[20]
这种疾病居然和一种肠道微生物有关，可以用抗生素治疗！
故事要从2014年说起。
一位27岁的男性患者来到北京各大医院求医。这位患者从小在澳洲生活，从十多岁起，他患上了一种奇怪的疾病。他滴酒不沾，但是却总会出现莫名其妙的喝醉酒的症状，甚至还像长期醉酒的酒鬼一样，患上了严重的脂肪肝。他的妈妈为此一筹莫展，甚至经常怀疑他是不是偷偷喝酒。但是妈妈发现，即便自己把孩子看得死死的，根本没机会喝酒，孩子还是酒气熏天。更麻烦的是，这位患者的饮食也受到了很大的影响。因为他只要吃一顿含淀粉的食物，他血液里的酒精浓度会飙升到每100毫升400毫克——咱们国家醉驾的标准也仅仅是每100毫升80毫克！
几乎绝望的他四处求医，2014年他来到了北京。
最初，北京301医院的医生们判断，这位患者应该是患上了非常罕见的自动酿酒综合征（auto-brewery syndrome）。简单来说，医生们猜测他的肠道里可能出现了某种特殊的真菌（酵母菌或者念珠菌），这些微生物能够把糖分持续发酵变成酒精，因此患者不喝酒也会醉。事实上，人类酿酒其实也是基于同样的微生物发酵原理。
所幸这种疾病虽然很罕见，但却有现成的治疗方案：只要服用抗真菌药物，杀死肠道里的酿酒微生物，应该就能治好。
但是医生们尝试了各种各样的抗真菌药物之后不得不沮丧地承认：这种治疗方案失败了，即便药物确实杀死了患者体内的真菌，但患者的醉酒病情依旧没有好转。患者确实患上了自动酿酒综合征，他的身体也确实在昼夜不停地生产酒精，但是看起来却不是由人们已知的真菌引起的。显然，这是一种人类未曾遇见过的、全新的疾病。
那怎么办呢？和人类科学探索过程中反复出现的情景一样，反常识的观察，往往会带来反直觉的重要发现，甚至是科学范式的重要转移。
这个故事也是如此。在这位古怪病号出现后的几年里，几位中国科学家——首都儿科研究所的袁静教授、中国科学院武汉病毒研究所的刘翟教授和军事科学院军事医学研究所的杨瑞馥教授——一直在试图寻找这背后的原因。他们产生了一个大胆的猜测，会不会这位患者的体内存在某种能够大量制造酒精，但是却不是真菌的微生物？
为了检验这个猜测，他们收集了这位患者的粪便，希望仔细分离培养当中的微生物。但是人们早就知道，人的肠道内生活着上千种、数百万亿个不同的微生物——其中大多数是细菌。就算真有这样一种微生物，我们又怎么分离它、锁定它、研究它呢？
袁静教授产生了一个非常重要的想法：绝大多数细菌、真菌都会被酒精杀死（这也是酒精消毒的基本原理），但如果真有这种产酒微生物，它既然能大量产生酒精，那它一定可以忍耐环境中高浓度的酒精——总不能自己杀死自己吧？那既然如此，如果用含有高浓度酒精的培养基来培养这位患者的排泄物，那些依然能够顽强生长的，不就是最可能的研究对象？
这个想法立刻成功了。科学家们从患者粪便样品当中成功培养出了上百种不同的菌株，通过基因测序确定了它们的身份。结果是令人震惊的：培养出的微生物当中，有超过90%都属于同一种细菌：肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae），而且其中相当一部分都能旺盛地生产酒精！
实验做到这里，一个很明确的科学假说就立刻形成了：
能够大量产生酒精的肺炎克雷伯菌（简称高产酒肺炎菌，HiAlc Kpn）可能是这位罕见病患者的致病原因。不知道什么时候，这种特殊的细菌进入了患者的肠道并从此定居下来，持续制造酒精。源源不断的酒精导致了患者的醉酒症状和严重的脂肪肝。既然产酒的是细菌而不是真菌，那医生们用抗真菌药物没看到用处，也就不足为奇了。
更妙的是，这个简单直接的科学猜想是很容易验证的（读者们不妨先合上书，自己想想到底怎么验证）。科学家们在实验室里培养了更多的高产酒肺炎菌，用不同的抗生素做测试，看看什么药物能够杀死这种细菌。最后他们发现，亚胺培南——一种传统上被医生们用来做“最后一道防线”的药物，专门杀死超级耐药细菌的抗生素，能够有效杀死高产酒肺炎菌。
这就好办了。他们把这位饱受醉酒困扰的患者重新找了回来，用亚胺培南做了几轮杀菌治疗，再加上小心地调整饮食，困扰这位患者十几年的醉酒问题居然被治好了！他的严重脂肪肝问题，居然也消失了！患者高高兴兴地回家了。
但是科学问题还没完全解决。别忘了我们刚才讨论过的科赫四法则。真要证明是某种微生物（比如高产酒肺炎菌）导致了某种特定疾病（比如说醉酒和脂肪肝），科学家们需要证明四件事：
1.患者体内能找到这种微生物（已经做到）；
2.这种微生物能够被分离出来、在体外培养（已经做到）；
3.培养出来的微生物能够让健康人患病（尚未证明）；
4.因此而患病的人，体内还能继续找到这种微生物（尚未证明）。
科学上，问题才解决了一半呢。当然了，我们不可能抓一个大活人来做如此残忍的证明。但科学家们用小鼠做了类似的证明工作。他们发现，如果把这种特殊的细菌移植到小鼠体内，小鼠也会出现奇怪的醉酒和脂肪肝症状。在这些患病的小鼠体内，高产酒肺炎菌牢牢地生长在肠道的褶皱当中。如果杀掉这种细菌，那么小鼠的病也能被治好。科赫四法则都得到了牢靠的证明。至少对于这个特殊的病例，中国科学家们可以充满信心地说，就是高产酒肺炎菌导致了罕见的醉酒和严重的脂肪肝。
但我们的故事还远远没画上句号。
你可能也想到了。如果故事说到这里就结束，固然挺有趣、挺反常识，但它无论如何也仅仅是一个非常罕见、非常传奇的病例，对吧？和我们有什么关系，和全人类有什么关系呢？
更重要的发现来了。
这些科学家也在忍不住猜测，高产酒肺炎菌导致醉酒和脂肪肝，这仅仅是这一位患者的特殊情况吗？有没有可能，全世界数以亿计的脂肪肝患者，也和这种细菌有关？甚至，这种传统上被认为和饮食有关的代谢性疾病，其实是一种细菌感染病？于是，他们进一步收集了四十几位已经被确诊为非酒精性脂肪肝的病号，也同样检测了他们的粪便。结果发现，有超过60%的患者，也携带这种能够大量生产酒精的细菌！
这就有意思了。
这个发现意味着，肚子里有一种会自己酿酒的细菌，可能还不光是这一位特殊的人类患者的偶然现象，它可能还代表着某种普遍的，但是不为人知的脂肪肝发病机制。
换句话说，我们传统上认为脂肪肝是喝酒、贪吃、少运动导致的，因此要治疗脂肪肝，需要少吃多运动。但是很有可能，我们身体里的某种细菌也是重要的发病因素。在未来，治疗脂肪肝，可能还需要吃抗生素！
当然，这项研究的结论还需要在更广泛的人群里得到验证。我们特别需要知道，这项研究能不能得到全世界科学同行的重复验证，而除了这位既不幸又幸运的患者，吃抗生素是不是真的能治疗脂肪肝。如果证明可靠，这将是一项注定会引发科学范式转移的重大发现！一种传统上始终在代谢系统范畴内被研究和治疗的疾病，居然可能和我们身体当中生活的细菌直接相关！
范式转移往往意味着我们很多固有的认知边界会被打破，会有很多全新的知识和应用不断涌现。比如说，我们很容易想到，这种生活在人类肠道当中的细菌，能不能通过食物或者排泄物传播，如果是这样的话，那生活在一起的家人、同学、朋友会不会相互感染？而这样的话，那脂肪肝岂不是成了一种传染病？在未来，治疗脂肪肝是不是还得考虑分餐，甚至考虑隔离呢？
再比如说，这种高产酒肺炎菌到底是怎么来的？它仅仅是细菌随机变异的产物，还是说在某些特定的情况下，在人类的肠道里，它代表着某种生存优势？会不会是人类的某种生活习惯筛选出了这种细菌？如果是这样的话，这种生活习惯又是什么，能不能提前预防？
还有，如果杀死高产酒肺炎菌就能治疗脂肪肝，那么可不可以开发脂肪肝疫苗？反正只要能避免这种细菌入侵，就能在很大程度上避免脂肪肝嘛。
以此类推，其他的人类代谢性疾病，比如糖尿病、高血压、高血脂，会不会也和我们身体里的微生物有关系？甚至是所有那些传统上认为和微生物无关的疾病，从癌症到阿尔茨海默症，从精神疾病到心脏病，会不会也和微生物有关系？我们是不是应该好好去重新审视人体和人体微生物之间的关系呢？
甚至如果我们的脑洞开得更大一点，这种高产酒肺炎菌能不能用来发酵玉米和秸秆，为我们大量生产酒精？要知道，工业酒精可是一种极其重要的工业原料，也是一种非常清洁的绿色能源。难道说一场绿色革命，会由一种我们肚子里的细菌开启？
这就是我为什么强调，这是一项可能会引发范式转移的研究：我们可能需要一个全新的视角和研究方法，去审视脂肪肝，去审视很多疾病，去审视大量未知的微生物物种。
我很高兴，2019年里出现的这项重要的研究，也出自中国科学家之手。
这颗种子可能生长出的奇妙未来，让我们屏息以待。
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