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柏林病人和伦敦病人:治愈艾滋病的机会大吗?

时间:2023-11-04 理论教育 版权反馈
【摘要】:我们的第二个故事,仍然和艾滋病有关。他至今仍然健在,并以“柏林病人”的身份,积极投身人类抗击艾滋病的公益活动当中。尽管鼓舞人心,但是我还是得说,“柏林病人”和“伦敦病人”的治疗方案不太可能照搬到一般艾滋病患者身上。一个细节不知道你注意到没有,不管是“柏林病人”还是“伦敦病人”,都是在患上血癌之后,才接受造血干细胞移植手术、治愈艾滋病的。

柏林病人和伦敦病人:治愈艾滋病的机会大吗?

我们的第二个故事,仍然和艾滋病有关。

和前面贺建奎的故事一样,这项研究也仍然是把治疗艾滋病的希望聚焦到了CCR5基因身上。和前面贺建奎的故事一样,这也是一项有可能引发科学范式转移的研究。

只不过,是以一种合法合规的方式,能够带来确确实实希望的方式。

2019年3月5日,英国剑桥大学的生物学家拉文德拉·古普塔(Ravindra Gupta)宣称,他带领的团队亲手创造人类历史上第二例艾滋病被彻底治愈的患者。这位不愿意透露姓名的男性患者,从此拥有了一个将会载入史册的代号“伦敦病人”。[11]

这位选择隐藏身份的“伦敦病人”的命运,完完全全可以用“因祸得福”来描述。

根据记录,他先后患上了两种严重疾病:艾滋病和晚期癌症(一种叫作霍奇金氏淋巴瘤的血液系统癌症)。前者,会大规模破坏他身体内的免疫系统,让他失去对各种入侵病原体的抵抗能力,任何一点轻微的细菌病毒感染都可能使他丧命。而后者,则让他体内的淋巴细胞化生癌细胞,不受控制地疯狂繁殖,并且开始入侵并破坏其他身体器官

我必须得说,基于今天的医学进步,艾滋病和霍奇金氏淋巴瘤这两种疾病,其实都不能说是致命的绝症。在不断迭代的鸡尾酒疗法的帮助下,艾滋病患者体内的艾滋病病毒可以得到有效控制,患者的生活质量和寿命与正常人差别不大。而霍奇金氏淋巴瘤也已经有多种成熟的有效疗法,相当比例的患者甚至可以得到彻底治愈。

但是你也能够想象,身患两种严重疾病仍然是对患者健康的重大打击。

回顾“伦敦病人”的治疗历程,其实恰恰是这两种共存的疾病,让“伦敦病人”重获新生。

为了治愈他的霍奇金氏淋巴瘤,医生们决定采用造血干细胞移植的方案。简单来说,医生们首先用药物彻底清扫了患者体内的淋巴细胞,这一方面是为了彻底杀死癌变的淋巴细胞,另一方面也是为了防止在干细胞移植之后出现排异反应。然后,再给患者移植配型合适的造血干细胞,这些正常的造血干细胞进入患者体内之后,可以生产出正常的淋巴细胞,从而恢复患者正常的免疫系统功能。

我想你肯定或多或少听说过造血干细胞移植。这种技术是治疗血液系统癌症的常见操作,相当于给人体重新更换一套健康好用的免疫系统。在这里我就不再详细展开了。

但是在造血干细胞移植过程中,有一个细节至关重要。

在寻找骨髓捐献者的时候,医生们设置了一个特殊的目标。他们的目标是找到一个不光配型合适,而且还天然携带CCR532基因缺陷的捐献者。

这是因为人们早已知道,有少部分人(特别是北欧人群)携带这种特别的基因变异,而这些人对艾滋病病毒的入侵有极强的免疫力。在上一个故事里,我们已经讨论过这背后的原因了。

基于这个知识,有一点是容易理解的:通过给“伦敦病人”移植功能正常,同时又对艾滋病病毒免疫的造血干细胞,医生们就有可能一石二鸟地治愈他罹患的两种严重疾病。自2017年9月至今,这位患者已经停止使用艾滋病药物,一直到现在都没有病毒活动、疾病复发的迹象。

因此,尽管仍然需要更长时间的监测来判断这位患者的情况,我们已经有理由乐观地预测,人类又一次彻底治愈了艾滋病。

为什么要说“又”?既然已经不是第一个,那这件事还有什么特殊意义吗?

还记得上一个故事中提到的“柏林病人”吗?蒂莫西·布朗因先后患上了艾滋病和血癌,也同样“因祸得福”地移植了携带CCR532基因缺陷的造血干细胞,他的两种疾病也被同时成功治愈。[12]

顺便说一句,与选择匿名的“伦敦病人”不同,布朗选择公开自己的身份。他至今仍然健在,并以“柏林病人”的身份,积极投身人类抗击艾滋病的公益活动当中。

请注意,即便已经有先例,“伦敦病人”的第二次成功仍然是一个极其鼓舞人心的案例。

为什么?

一个简单的原因是,孤证不立。“柏林病人”的案例固然石破天惊,但是毕竟在此之后十来年时间里,医学界再也未能成功重复这套治疗方案。所以我们很难斩钉截铁地说,“柏林病人”的痊愈,唯一或者首要的因素,就一定是那些携带CCR532基因缺陷的造血干细胞。

在复杂的医疗操作中,确实也隐藏着各种各样匪夷所思的可能性。说不定布朗本人的某些特别的身体条件帮助了他的痊愈呢?说不定在整个手术流程中,哪一个无人注意的操作细节其实至关重要呢?实际上真有科学家提出了严肃的质疑,怀疑布朗的痊愈其实主要是因为他本人特殊的遗传背景。更有意思的是,因为只有布朗这么一个例子,这种观点我们既无法证明也无法证伪

但如果说一次成功也许是神话,那两次同样的成功就是科学了。

有了“伦敦病人”的再一次成功,我们有更充分的理由相信这套治疗方案确实有效,并且值得生物医学界更深入、更系统的研究,以期把它推广到更广大的艾滋病患者群体当中。毕竟,艾滋病固然在医学上已经不是索命绝症,但是患者仍然需要长期服药并监控病毒的活动性,这对患者本人的生活、家庭和工作,乃至整个公共卫生系统都仍然是沉重的负担。

对于今天全世界3700万艾滋病患者来说,“柏林病人”和“伦敦病人”的先后成功,是远方地平线露出的一缕晨曦。对已经死于艾滋病的接近4000万患者来说,这个消息也许能部分地告慰他们逝去的生命。

相比两个极其幸运的患者,我想你肯定更关心另一个问题:这种治疗方法能直接大范围推广、治疗更多的艾滋病患者吗?

尽管鼓舞人心,但是我还是得说,“柏林病人”和“伦敦病人”的治疗方案不太可能照搬到一般艾滋病患者身上。

一个细节不知道你注意到没有,不管是“柏林病人”还是“伦敦病人”,都是在患上血癌(急性髓系白血病和霍奇金氏淋巴瘤)之后,才接受造血干细胞移植手术、治愈艾滋病的。

一个自然的问题就是,既然移植携带CCR532基因缺陷的造血干细胞确实可能治愈艾滋病,他们的医生为什么不在第一时间就这么做?他们干吗非要等到患者得了血癌才动手?得了血癌再动手,患者身体更虚弱,风险岂不是更大?

想要解释这个反直觉的选择,这就说到医学实践和临床试验伦理的一个基本原则——患者利益至上。

说得更直白点,一种临床治疗方案必须首先保证患者的利益,为患者本人的健康和生命负责。其他所有的目标,不管是未来能拯救多少人类个体,能带来多大的商业价值,还是在科学探索上有多大的概念性突破,都必须往后放。

不管是“柏林病人”还是“伦敦病人”,在他们只患有艾滋病的时候,因为成熟的鸡尾酒疗法已经完全可以保证他们的健康、生活质量乃至寿命,医生们不管有再正当的科学或者公益方面的动机,都不应该、也不可以在他们身上尝试干细胞移植疗法。这种疗法的附加收益有限——因为艾滋病本来就可控,就算彻底治愈了也无非是患者可以少吃些药片罢了。相比之下,带来的潜在风险却相当大——干细胞移植手术尽管已经是某种常规操作,但仍然可能会导致严重感染、排异反应,甚至其他癌症。

但是在两位患者又非常不幸的患上血癌之后,收益和风险评估的天平发生了逆转。

到了这个时候,治疗他们的癌症、保全他们的生命是当务之急。特别是当其他治疗方案都不太有用的时候,造血干细胞移植就成了一个优先级抗癌选项。

而既然已经决定做造血干细胞移植,那么顺手选择某个配型合适、同时又携带CCR532基因缺陷的捐献者,就成了顺理成章的好事。它并不增加任何新的风险(反正都要做干细胞移植),同时又显著地增加了患者的收益(顺便治愈艾滋病),当然就成了合理的选择。

这就是我说两位患者“因祸得福”的深层逻辑。因为只有在这种病上加病的情境下,医生们才能放手一搏,用一种原本看起来过于激进的方法,一举治疗两种严重疾病。

那么反过来说,对于大多数艾滋病患者来说,对于艾滋病医生来说,鸡尾酒疗法是安全又有效的治疗方案,没有任何必要性在这个阶段模仿“柏林病人”和“伦敦病人”。

既然如此,大家岂不是白高兴一场?(www.xing528.com)

当然不是。

“柏林病人”和“伦敦病人”的治疗方案没法直接照搬和推广,但是这种治疗方案的逻辑却可以深入分析和借鉴。

我们先退回一步,解答一个刚才咱们专门按下不表的技术问题:

为什么移植了携带CCR532基因缺陷的骨髓干细胞就可以治愈艾滋病?或者说,为什么那些携带CCR532基因缺陷的人,天生就对艾滋病免疫?

这个话题在上一个故事里我们已经聊了一点,这里展开再讨论讨论。

这是因为,和所有的病毒一样,艾滋病病毒在脱离宿主细胞的时候都呈现出静止不动的非生命状态,不会自我复制,也没办法搞破坏。因此,在进入人体之后,艾滋病病毒首先就需要找到能让自己容身、允许自己复制繁殖的宿主细胞,才能重新“活”过来。在这个过程中,它们的寻觅对象,是免疫细胞表面一个名叫CD4的蛋白质分子“路标”,通过这个路标,艾滋病病毒就可以精确地找到人体当中的某一类免疫细胞,进入这些细胞,疯狂自我复制,最终导致人体免疫细胞的死亡和人体免疫功能的重大缺陷。

但是请注意,艾滋病病毒进入免疫细胞的过程中,除了需要CD4“指路”,还需要免疫细胞表面另一个蛋白质分子帮忙“开门”才行。这个负责开门的分子,主要是CCR5。

这也就意味着,如果人体携带CCR5基因的遗传缺陷,那么艾滋病病毒进入人体之后,可能根本就无法识别和入侵免疫细胞,让人患病。

更妙的是,就像我在前面所说的那样,人群当中就存在CCR5的天然遗传变异——CCR532基因缺陷,而且这些人看起来也并没有什么严重的健康问题。

也就是说,在患者自身的免疫细胞内引入CCR532基因缺陷,可以在不影响患者健康的情况下,起到治疗甚至是彻底治愈艾滋病的效果。这个办法绕过了繁琐、危险,而且存在不确定性的造血干细胞移植,至少在理论上具备更大的普适性。

特别是在最近二三十年,一类名为“基因编辑”的技术风起云涌,赋予了人类精确操纵人类基因特定位点和特定序列的能力。利用基因编辑技术修改CCR5基因,治疗艾滋病,就具备了技术上的可行性。

在2014年,美国圣加蒙公司主导的一项早期临床试验中,医生们抽取了12名艾滋病患者体内的淋巴细胞,利用一种名叫“锌指蛋白核酸酶”的基因编辑技术,破坏了这些细胞中的CCR5基因。然后,医生们再将这些经过改造的细胞重新输回患者体内。[13]

在手术完成后医生们发现,至少在几周的时间内,患者体内的艾滋病病毒的数量下降,而免疫细胞的数量显著增加,显示这项研究取得了初步的成功。这项临床研究正在持续开展,在未来几年里,我们将会看到更多的临床数据。

除此之外,基因编辑技术的快速发展,特别是近几年来出现的CRISPR/cas9基因编辑技术,将有可能进一步推动这个治疗方案的升级。也许在不久的将来,这个方案将可能在更多的患者身上,重复“柏林病人”和“伦敦病人”的奇迹。

就在2019年9月11日,一群中国科学家(北京大学邓宏魁、首都医科大学附属北京佑安医院吴昊,以及解放军总医院第五医学中心陈虎)就已经率先报道了类似的尝试。

他们也遇到了一位同时患有艾滋病和血癌(这次是急性淋巴细胞白血病)的男性患者,也同样尝试了用造血干细胞移植的办法治疗患者的血癌。只不过,和“柏林病人”与“伦敦病人”的情况不同,这群中国科学家虽然为他找到了配型合适的骨髓捐献者,但这位捐献者却不携带CCR532基因缺陷。这一点并不让人惊讶,毕竟这种基因突变在中国人群里极其罕见。[14]

于是这群中国科学家退而求其次地利用了CRISPR/cas9基因编辑技术,直接动手修改了骨髓捐献者捐出的干细胞,然后再将这些修改过的细胞移植到患者体内。你看,这个操作有点类似于“伦敦病人”+圣加蒙公司的临床研究,将骨髓移植和基因编辑两项技术结合了起来。

这项研究取得了部分的成功——当然这取决于你如何定义成功。

正如预料的那样,干细胞移植彻底治愈了患者的血癌,在两年多的观察期当中,血癌没有任何复发的迹象。而基因编辑这项新加入的操作看起来也确实安全可控,被编辑过基因的细胞在患者的体内稳定地扎根下来,稳定地分裂产生各个类型的免疫细胞,也没有带来什么健康方面的风险。

但是如果你的关注点是艾滋病治疗,那结果就不那么乐观了。造血干细胞进行基因编辑的效率实在太低——数据显示,只有5%~10%的骨髓细胞,只有大约2.5%的外周血淋巴细胞被成功编辑了CCR5基因。这么一丁点细胞实在是不足以让患者获得对艾滋病病毒的抵抗力。实验数据也显示,患者仍然需要持续接受药物治疗才能压制体内的艾滋病病毒,一旦停药,艾滋病病毒的数量会急剧增加(事实上也有人怀疑给患者停药这项操作可能根本就不需要进行,因为如此低的基因编辑效率,理论上就不可能产生对艾滋病病毒的抵抗力)。

换句话说,这项临床研究固然部分证明了基因编辑操作的安全性,但是还远不足以说明这项技术真的可以帮助更多的艾滋病患者对抗疾病。更多的研究——特别是如何提高基因编辑的效率——还在前头等待着科学家们。

而这当然不是一个轻松的任务。总的来说,在移植过程中的造血干细胞是一群相当“懒惰”的细胞,各项生物学活动都被降低了,这一点大大降低了基因编辑的效率。而与此同时,为了满足治疗血癌的需要,被移植的造血干细胞数量又得特别大(10的10次方数量级)。这样一来,用什么方法能够对如此庞大数量的细胞进行基因编辑操作,又能保证足够的成功率,还不能无意间编辑破坏了其他不该被编辑的基因,这是一个相当有挑战性的任务。

当然了,一旦基因编辑技术本身发展成熟,在更广阔的战场上,这项技术的应用场景绝不仅仅是艾滋病一种疾病。许多人类疾病都和某个或者某几个特定基因有关:许多病原体进入人体细胞需要类似CD4/CCR5基因的“帮助”;许多先天性遗传病患者存在某个基因的缺陷;甚至许多家族性的慢性疾病也都和数个基因的变异有密切关系。定点编辑和修改基因的技术,也有可能帮助到这些人。

看到这样的研究进展,除了开心和继续期待,有什么需要我们担心甚至警惕的吗?

当然有。

我必须提醒你,利用基因编辑技术修改人类基因,不光能治疗某种特定疾病,甚至不光是能用来治疗疾病,它还是一项处在历史和科幻边缘,甚至可能彻底改变人类的革命性技术。

在前面章节里我们已经提到了这种可能性。实际上已经不是单纯的可能性了。在2018年年底,中国科学家贺建奎的疯狂举动,已经把CCR5基因被人为破坏的“基因编辑婴儿”带到了这个世界上。

你可能会觉得有点困惑,同样都是中国科学家的研究,同样都是试图破坏CCR5基因,为什么邓宏魁他们的研究我赞赏有加,贺建奎他们的研究我就大加挞伐呢?

魔鬼藏在细节里。

在邓宏魁他们的临床试验中,编辑修改CCR5基因,是在骨髓捐献者的一部分身体细胞(造血干细胞)上完成的,而且是在人体之外完成的。基因编辑操作完成后,才会将细胞输入患者体内。患者本人和捐献者的生殖细胞(也就是精子和卵子)并未被修改,因此这种基因操作的影响范围有限,更不会遗传给后代。就算基因编辑操作出了什么问题,影响的也只是人体的一小部分细胞;就算问题非常严重危及生命,受影响的也只是这一位孤立的患者。

而贺建奎的操作则完全不同。贺建奎宣称,他是在试管婴儿过程中,就编辑破坏了两位婴儿的CCR5基因。

不知道你有没有感受到其中的区别?

请允许我稍微展开一下。

首先,和邓宏魁他们的做法不同的是,贺建奎试图改变的,是两个原本就没有艾滋病、完全健康的婴儿的基因。这就从根本上违背了患者利益至上的基本医学伦理。两个原本健康的孩子,为什么要为了一个科学家的野心,在自己甚至都无法表达意愿的时候,去接受一项不必要的手术呢?

其次,和邓宏魁他们的做法不同的是,贺建奎试图改变的,是这两位婴儿全身所有细胞当中的CCR5基因。别忘了我们刚刚提到过,尽管携带CCR532基因缺陷的人总体健康情况还不错,但是他们仍然有一些健康问题需要注意。换句话说,贺建奎的做法,其实明确损害了这两个婴儿的健康乃至是寿命!

绝不应该对她们进行这样的低收益、高风险操作——不管这项操作有多少潜在的科学、公益,或者商业价值。

与此同时,贺建奎的试验也开启了一个危险的先例——对人类生殖细胞进行基因操作,人为地、永久性地改变人类群体的遗传物质。

基因编辑婴儿可能将人为编辑过的基因传递给自己的子孙后代。放眼未来,这项操作如果当真大规模进入人类世界,将对人类的基因多样性、人类的个体选择权,乃至人类的社会结构和生活方式构成重大挑战。面对这些后果,我们还远远没有做好准备——不管是法律上的、道德上的、经济上的,还是世界观上的准备。

在我看来,一个现实的方案是,在这一切成熟之前,我们需要将基因编辑技术的应用,局限在一个可控范围内:治疗特定的高危疾病、只能用于身体而非生殖细胞,等等。不管是“柏林病人”和“伦敦病人”的做法,还是邓宏魁他们开展的研究,都值得鼓励、推广和期待。

而贺建奎的尝试,至少在基因编辑技术真正成熟、人类世界对此做好充分的法规和思想准备之前,绝不应该允许。

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