内分泌干扰物(Endocrine Disrupting Chemicals,EDCs)或称环境雌激素(Environmental Estrogen Disrupting,EEDs),是指经由摄入和生物体内富集作用,介入人类或动物体内荷尔蒙的合成、分泌、输送、结合、反应和代谢过程,以类似雌激素的方式干扰内分泌系统,给生物体带来异常影响的一种外源性化学物质(故也被称为环境激素)。这类物质会使人类或动物的生殖能力下降,危害发育或健康;其具有低剂量性,即使ng/L级的含量,也能使生物体的内分泌失衡,从而产生异常影响甚至导致癌症的发生。
EDCs包括天然内分泌干扰物和合成内分泌干扰物,其详细的类别、应用领域以及自身特点可归纳如表7-6所示。天然内分泌干扰物主要是生物体内天然存在的雌激素(E1,E2,E3);合成内分泌干扰物主要作为添加剂及药物被使用,对环境造成的污染具有持久性和普遍性。EDCs主要通过污水处理厂系统、畜牧养殖、农业化学药品、施肥、人类排放物、化学实验室等直接排放,以及其他间接排放(如港口船舶活动、降雨径流和农业灌溉方式),释放到环境中的EDCs对生物存在潜在的巨大威胁,可对人类及动物繁衍后代产生障碍。EDCs进入土壤/沉积物的具体途径如图7-8所示。
1.EDCs的暴露途径
外源性EDCs数量众多,用途广泛,因此人类和野生动物可以通过多种途径和方式直接或间接地暴露于环境中的EDCs。例如,暴露于被污染的水源、空气、土壤及摄入被污染的食物和含激素的食品,使用含有EDCs的清洁剂、杀虫剂、食物添加剂和化妆品等。其中对食品、药品和水的直接摄入是EDCs进入人和动物体的主要途径。
表7-6 EDCs分类、应用及特点
环境EDCs在土壤、水体及大气等复杂环境介质中的循环对生物暴露具有重要作用。土壤中EDCs主要来自杀虫剂的喷洒以及含有EDCs的垃圾通过淋溶作用进入土壤,再通过饮食进入动物及人体;水体中EDCs主要来自土壤径流、稻田农药及工业废水中的EDCs;空气中EDCs主要是通过呼吸作用进入空气。环境EDCs在上述不同环境介质中的循环影响了其生物暴露的途径和效应。Ewald et al.(1998)发现鲑鱼可以通过洄游将海洋中的EDCs转移到阿拉斯加湖,从而使其EDCs浓度高出其他湖泊2 倍。除此之外,处于食物链中低级的生物迁徙造成的EDCs在不同纬度生态系统的再分配也具有重要的生态学和环境学意义。
环境EDCs的生物富集和生物放大作用是造成高等生物较高EDCs暴露水平的重要原因。大多数进入体内的EDCs为脂溶性且易吸收,化学性质稳定,可通过食物链或消化道、呼吸道、皮肤接触等多种途径在体内蓄积,所以在机体内会随着营养级的升高,浓度逐步增大。环境中不易检测出的微量或痕量EDCs经过3~4个营养级的富集作用即可达到惊人浓度。这种生物蓄积放大作用会导致微量EDCs干扰生物体的内分泌系统。
2.EDCs的危害
外源性化学物质进入动物体内之后主要有3种去向,即被身体吸收、代谢成其他化合物和排出体外。基于EDCs易在生物体内富集且不易排出甚至不排出的特点,EDCs可在体内持久发挥作用,对处于应激(包括某些疾病)、妊娠及营养不良的个体,引起的生物学效应尤为显著。EDCs进入机体后的效应主要分为直接作用和间接作用。直接作用是指通过作用于下丘脑-垂体-靶腺轴,影响激素的合成、分泌及反馈调节,产生不良效应;间接作用是指与内分泌改变密切相关的效应,如生殖、免疫和内分泌敏感性肿瘤。
图7-8 EDCs进入环境中的途径
EDCs的生物学效应主要以对内分泌系统的影响和造成生殖障碍及发育异常为特征,此外还包括致癌作用、神经系统毒性效应等其他毒性效应。(www.xing528.com)
(1)对内分泌系统的影响
内分泌系统、神经系统和免疫系统为人类机体的三大信息传递系统,包括化胎发生、分化,调节机体各种功能和维持内环境相对稳定的许多生理过程中发挥着极其重要的作用。EDCs大多具有抵雌激素或抗雄激素活性,进入人体或动物体内后,可通过雌、雄激素受体介导反应模拟或拮抗内源性激素,也可通过其他受体介导的通路发挥作用,以及影响与受体无关的细胞信号传递途径,从而干扰发育过程中多种基因的表达并产生诱变效应,对内分泌系统具有扰乱作用。这一系列连锁反应会造成动物体各种行为异常现象,表现出各种生物效应,如诱使机体改变某些生化反应,在体内发出错误信息,从而破坏生物体的繁殖行为、化学感知行为、种群行为和反应能力以及认知行为等。另外,环境激素直接进入细胞内,有可能作用于细胞核的酶系统或核酸,从而引起遗传变异。受EDCs影响的激素受体包括雌激素受体、雄激素受体、甲状腺激素受体及细胞膜激素受体等。
(2)对生殖系统的影响
对20多个国家15 000名男性精子质量的调查结果表明,1940—1990年,美国男性精子密度平均每年减少1.5%,欧洲男性减少量达3.1%,人类精子密度由1.13×108/mL下降到6.6×107/mL,精液量下降为原来的75%。此后许多研究提示人类生殖能力下降和发育异常可能与污染物的内分泌干扰作用有显著关联。EDCs对男性生殖系统的不良效应主要体现在精子密度和质量下降、畸形率增加,生育能力降低;对女性生殖系统的发育和功能的影响主要表现为性分化异常、性早熟、流产、异位妊娠、月经失调、子宫内膜增生和子宫内膜异位等生殖系统病变。
(3)对神经系统的影响
EDCs能够破坏激素平衡、影响神经细胞活动及神经系统的传导能力,从而降低血液中甲状腺素浓度并阻碍神经系统的发育和活动,造成神经系统中毒、学习记忆障碍、肌体反应迟缓等神经行为的变化。研究发现,雌二醇苯甲酸醋能诱导雌、雄性小鼠下丘脑内侧视前核中不同基因表达发生变化,但对腹内侧核中基因无性别差异效应,提示妊娠期暴露于外源性EDCs对子代大鼠下丘脑的毒性效应与性别和大脑区域特异性有关。研究还发现,EDCs可跨代影响子代的神经系统。
(4)对免疫系统的影响
自身免疫性疾病的发生和病理损害是由自身免疫应答的产物包括自身抗体和自身特异性T细胞引起的。T细胞是雌激素作用的主要靶细胞,雌激素水平的改变会导致T细胞调节功能的紊乱,是自身免疫性疾病形成的重要因素。环境中存在的EDCs可改变机体免疫功能,导致免疫抑制或过度反应,表现为抑制或亢进。研究发现,血清及尿液中双酚A和三氯生浓度较高的人群,其巨噬细胞中病毒抗体水平较高,并且变态反应和花粉病的患病率也较高。
(5)致癌、致死作用
研究者发现,环境污染会导致某些生殖系统肿瘤如前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌和子宫癌发生率的增加。过去50年,联苯类化合物造成妇女乳腺癌、宫颈癌和膀胱癌的发病率上升了30%~80%。Høyer(2000)的分析结果显示,妇女血液中高浓度的艾氏剂能够使患乳腺癌的概率增加1倍,同时,随着人体血液内艾氏剂浓度的增高,患乳腺癌病人的死亡率迅速上升,说明有机卤化物在致癌的同时,还有致死作用。动物实验的研究发现,黄酮体会导致生殖障碍并使雄鼠患癌症的几率大增,有些雄鼠甚至患上极少见的网索睾丸癌。
(6)其他毒性效应
早在1973年,Cooke(1973)发现以受到有机氯污染的鱼类为食的野生鸟类,会出现蛋壳变软、胚胎死亡等生长发育异常问题,从而导致种群退化,甚至濒临灭绝。近年研究发现,人类发育期EDCs暴露可通过增加脂肪细胞的数量或将贮存的脂肪转化为现有的脂肪细胞,进而导致成年期的超重甚至肥胖。此外,EDCs也可以改变基础代谢率和能量平衡,并通过改变激素控制食欲,间接作用于脂肪细胞,最终诱导肥胖的发生。EDCs也能影响动物的行为模式。Flahr et al.(2015)发现多氯联苯会导致处于发育期的欧椋鸟换羽次数显著增加和换羽时间推迟,同时定向能力及迁移能力受到严重干扰。妊娠期暴露于低剂量滴滴涕和甲氧滴滴涕小鼠,成年后用体味标记自己领地的能力显著下降。
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