亲核取代反应-羧酸衍生物-有机化学

羧酸衍生物的亲核取代反应可表达如下：

反应的结果是酰基碳上的一个基团被亲核试剂所取代，因此这类反应称为酰基碳（acyl carbon）上的亲核取代反应。

此类亲核取代可以在碱催化的条件下进行。碱催化下的反应机理如下：

反应分两步进行，首先是亲核试剂在羰基碳上发生亲核加成，生成四面体中间体（tetrahedral intermediate），然后再消除一个负离子，总的结果是取代。由于第一步反应是亲核加成，而生成的是一个带负电荷的四面体中间体，因此原料中羰基碳的正电性越大，其周围的空间位阻越少，越有利于反应的进行。第二步消除反应取决于离去基团的性质，越易离去的基团，反应越易发生。在羧酸衍生物中，基团离去能力的次序是

此类亲核取代反应也可以在酸催化下进行。酸催化下的反应机理表述如下：

首先是羰基氧的质子化（protonation）。羧酸衍生物的羰基氧具有碱性，酸的作用就是通过羰基氧的质子化，使氧带有正电荷，质子化的氧对碳氧双键上的σ电子和π电子具有更大的吸引力，从而使碳更具正电性。接着，亲核试剂对活化的羰基进行亲核加成，得到四面体中间体。最后发生消除反应生成产物。

绝大多数羧酸衍生物是按上述机理进行亲核取代反应的。综合亲核加成及消除二步，不管是酸催化还是碱催化的机理，羧酸衍生物亲核取代的反应性顺序是

3.4.2.1　羧酸衍生物的水解反应

羧酸的衍生物和腈都能水解（hydrolysis），它们的水解反应可用下面各式表达：

1.酰卤的水解

在羧酸衍生物中，酰卤水解速率很快，小分子酰卤水解很猛烈，如乙酰氯在湿空气中会发烟，这是因为乙酰氯水解产生盐酸之故。相对分子质量较大的酰卤在水中溶解度较小，反应速率很慢，如果加入使酰卤与水都能溶的溶剂，反应就能顺利进行。在多数情况下，酰卤不需催化剂帮助即可发生水解反应，在少数情况下需要碱做催化剂。

2.酸酐的水解

酸酐可以在中性、酸性、碱性溶液中水解，酸酐不溶于水，在室温水解很慢。如果选择一合适的溶剂使成均相，或加热使成均相，不用酸碱催化，水解也能进行。如甲基丁烯二酸酐用理论量水加热至均相，放置、固化，得2⁃甲基顺丁烯二酸：

3.酰胺的水解

酰胺在酸或碱催化下可以水解为酸和氨（或胺），反应条件比其他羧酸衍生物的强烈，需要强酸或强碱以及比较长时间的加热回流：

酸催化时，酸除使酰胺的羰基质子化外，还可以中和平衡体系中产生的氨或胺，使它们成为铵盐，这样可使平衡向水解方向移动。碱催化时，碱OH－进攻羰基碳，同时将生成的羧酸中和成盐。

有些酰胺有空间位阻，较难水解，如果用亚硝酸处理，可以在室温水解得到羧酸，产率较高：

反应过程是，首先由HONO中的＋NO与—NH2反应得，然后N2离去，酰基正离子与H2O结合，再失去质子得羧酸：

4.腈的水解

腈（nitrile）在酸或碱作用下加热，先生成酰胺，酰胺再进一步水解生成羧酸。它们的转换关系为

小心控制反应条件，可使腈水解为酰胺。

5.酯的水解

酯水解产生一分子羧酸和一分子醇：

这是酯化反应的逆反应，因此酯水解反应最后也达到平衡。酯的水解比酰氯、酸酐困难，故需要酸或碱催化，一般常用碱做催化剂。因为OH－是较强的亲核试剂，容易与酯羰基碳发生亲核反应，而且产生的酸可以与碱作用生成盐，有利于平衡反应的正向移动。因此碱催化时，碱的用量要比1 mol多，碱实际上不仅是催化剂，也是试剂。

6.酯水解的反应机理

酰卤、酸酐、酯、酰胺的水解、醇解、氨（胺）解的反应机理很多是类似的，对酯水解的反应机理研究得比较深入，故用它加以说明，其他类推。

（1）酯的碱性水解机理酯可以在碱催化作用下发生水解，生成羧酸盐和醇。

酯的碱性水解是通过亲核加成⁃消除机理（nucleophilic addition－elimination mechanism）完成的，具体过程如下：

OH－先进攻酯羰基碳发生亲核加成，生成四面体中间体，然后消除－OR′，这两步反应均是可逆的，在四面体中间体上消除OH－，得回原来的酯。消除－OR′，可以得羧酸，但由于此反应是在碱性条件下进行的，生成的羧酸可以和碱发生中和反应，从而移动了平衡。

上述反应机理表明，醋在碱性水解时，发生了酰氧键（acyloxygen bond）断裂，这一点已被同位素标记实验（isotope labeling experiment）证明。乙酸戊酯用H218O在碱性条件下水解，结果得到的羧酸负离子中有18O，这说明水解是酰氧键断裂：

酯的碱性水解也是按四面体中间体机理进行的，这一点已被很多实验证明。其中一个证据是三氟代乙酸乙酯与乙氧基负离子在正丁醚中生成一个结构如下的四面体化合物，这已从红外光谱中得到了证实。

另外一个证据是用在普通水中部分水解，然后测定未水解酯中18O的含量，发现酯中18O含量减少，即存在没有18O的酯。这个现象，可以从生成四面体中间体来解释：(www.xing528.com)

中间体（i）既可消除－OR′得到羧酸（iii），又可消除OH－恢复为原来的酯（iv），同时中间体（i）的OH上的质子可以转移到另一个氧上得到（ii），这是一个交换反应（exchange reaction）。（ii）与（i）一样，可以同样的速率消除－OR′，既得到羧酸（v），又可消除18OH－得到酯（vi），（ii）18OH上的质子也可以转移得到（i）。由于存在这些可逆反应及交换反应，因此在未水解的酯中存在两种酯即（iv）与（vi），在（vi）中已没有18O，故在分析未水解酯中发现18O的含量降低，这是由于生成四面体中间体进行质子转移的结果。

碱性水解反应过程中生成一个四面体中间体的负离子，因此可以预见，羰基附近的碳上有吸电子基团，既有利于增加羰基碳的正电性，又可使生成的负离子稳定而促进反应；空间位阻越小，越有利于四面体中间体的生成而促进水解反应，这些均已被大量实验事实证明。

（2）酯的酸性水解机理酯水解亦可在酸性条件下进行：

经同位素方法证明，酸催化水解也是酰氧键断裂，反应是按下列机理进行的：

反应关键一步是水分子进攻质子化的酯（i），质子化后的酯亲电能力非常强，它与亲核能力不太强的水反应较未质子化的酯快，生成了四面体正离子（tetrahedral cation）的中间体（ii），（ii）经质子转移成为消除醇，再消除质子得到羧酸。这是一个可逆反应，由于在反应中存在大量水，因此可以使反应趋向完成。

由酯的酸性水解反应机理可以推断：空间位阻对碱性水解和酸性水解的影响是一致的，但羰基附近碳上所连的极性基团对两种水解的影响是有所不同的。若α碳上连有吸电子基团，对碱性水解是有利的，而对酸性水解存在两种相反的影响，一方面它降低了酯羰基氧的电子云密度，对酯的质子化不利，另一方面它增加了羰基碳的正电性，有利于亲核试剂的进攻。总的来说，极性基团对碱性水解的影响要大于酸性水解的影响。

（3）三级醇酯的酸性水解机理同位素示踪实验证明，三级醇酯在酸催化下水解是经烷氧键（alkyl⁃oxygen bond）断裂的机理进行的，得到的是没有18O的三级醇。

这是一个酸催化后的SN1过程，中间首先生成碳正离子而产生羧酸，碳正离子再与水结合成醇。三级醇的酯化是它的逆向反应。由于（CH3）3C＋易与碱性较强的水结合，而不易与羧酸结合，故易于生成三级醇而不利于生成酯，因而三级醇的酯化产率很低。

3.4.2.2　羧酸衍生物和腈的醇解反应

羧酸衍生物的醇解（alcoholysis）是合成酯的重要方法。

1.酰卤的醇解

酰卤很容易醇解。但对于反应性弱的芳香酰卤或有空间位阻的脂肪酰卤，及对于三级醇或酚，促进反应进行的方法是在氢氧化钠或三级胺如吡啶、三乙胺、二甲苯胺等存在下反应，能得到较好的结果。碱的功能一方面是中和产生的酸，另一方面可能也起了催化作用：

2.酸酐的醇解

酸酐和酰卤一样，也很容易醇解。酸酐醇解产生一分子酯和一分子酸，因此是常用的酰化试剂（acylation reagen）。

环状酸酐（cyclic acid anhydride）醇解，可以得到二元羧酸一某酯。二元羧酸一元酯若欲进一步酯化成二酯，需用一般酯化条件，即用酸催化才能进行。例如：

3.酯的醇解

酯中的OR′被另一个醇的OR″置换，称为酯的醇解。反应需在酸（盐酸、硫酸或对甲苯磺酸等）或碱（烷氧负离子）催化下进行：

这是从一个酯转变为另外一个酯的反应，因此也称为酯交换反应（ester exchange reaction）。这是一个可逆反应，为使反应向右方进行，常用过量的所希望生成酯的醇，或将反应中产生的醇除掉。反应机理与酯的酸催化或碱催化水解机理类似。酯交换反应常用于将一种低沸点醇的酯转为一种高沸点醇的酯，例如：

在反应过程中应尽快把产生的甲醇除掉，使反应顺利进行。

酯交换反应可用于二酯化合物的选择性水解。例如一个二酯化合物，要水解掉一个酯基而保存另一个酯基，用一般方法不易办到，而用酯交换方法，就可顺利达到目的：

上面的反应要去掉乙酰基而保存甲酯基，可用小量甲醇钠作催化剂，且使用大量甲醇进行交换反应。甲酯在交换反应中仍得到甲酯，而（i）可以被甲醇交换下来。由于使用大量的甲醇，可以使反应接近于完全。

又如维尼纶（vinylon）的中间产物聚乙酸乙烯酯（或称聚醋酸乙烯酯）不溶于水，因此不能在水溶液中进行水解，可以用过量甲醇在碱催化下进行交换反应：

乙酰基变为乙酸甲酯，而聚乙烯醇就游离出来。

酯交换反应在工业上的另一个重要应用是涤纶（terylene）的合成。涤纶是由对苯二甲酸与乙二醇缩聚（condensation polymerization）制得，但这个反应对于对苯二甲酸纯度要求很高，而合成的对苯二甲酸不能达到要求，且很难提纯，因此通过制成它的甲酯再分馏提纯。提纯后的对苯二甲酸二甲酯与乙二醇共熔，然后在催化剂作用下通过酯交换反应而得到聚酯（polyester）——涤纶：

4.酰胺的醇解

酰胺在酸性条件下醇解为酯：

也可用少量醇钠在碱性条件下催化醇解。

5.腈的醇解

腈在酸性条件下（如盐酸、硫酸）用醇处理，也可得到羧酸酯，例如：

中间先生成亚胺酯的盐，若在无水条件下，可以分离得到；若有水存在，则可以直接得到酯。