卤素亲核试剂反应-有机合成单元反应

3.1.4.1　卤化物的交换反应

一种卤化物与另一种卤化物的交换，称为Finkelstein反应，是一种热力学驱动的过程，受两种卤化物的化学计量比以及卤化物盐在反应介质中的相对溶解度的影响。在烷基化反应之前，通常使用卤素交换使反应更加稳定，空间位阻更小且便宜的烷基氯转化为反应性更高的溴化物或碘化物类似物。通过在反应混合物中加入溴化物或碘化物盐，Finkelstein反应通常可以在烷基化反应期间进行。在以下示例中，通过在丙酮中用超化学计量的碘化钠处理将α⁃氯酰胺转化为相应的碘化物。

在上面的示例中突出显示了活化的卤化物后，在室温下以可接受的速率发生交换；然而，通常采用适度的加热来加速转化。在下面的示例中，活化程度较低的底物需要加热和延长反应时间才能完成卤化物的完全交换。

3.1.4.2　醇制备卤代烷的反应

醇可以用作卤化物的简单前体，尽管由于竞争性消除和／或与常见官能团的不相容性，使用氢卤酸直接置换并不总是可行的操作。取而代之的是，进行使氧对亲核取代反应性更高的活化步骤。对于大规模应用，用于将脂族醇转化为其相应的氯化物的试剂通常是亚硫酰氯、草酰氯或甲磺酰氯。在考虑成本、经济性和处理问题时，每种试剂都有优缺点。因此，常常根据具体情况确定试剂的选择。下面的示例突出了在催化剂N，N—二甲基甲酰胺（DMF）存在下使用亚硫酰氯高产率地将仲苄醇转化成其氯化物。在庚烷中进行反应、以最简单的操作得到所需产物。该反应的后处理通常包括缓慢，谨慎地加水以小心猝灭残留的亚硫酰氯（HCl生成），然后进行中和、相分离和浓缩以除去挥发物。

N⁃氯代琥珀酰亚胺（NCS）与三苯基膦组合也可用于将醇转化为氯化物。如下所示，在手性仲醇上的反应进行了立体化学的转化并且对映体过量的侵蚀最小。相反，使用上述更常见的试剂可能会使产物与过量氯化物反应而降低手性中心的立体化学完整性。

为了简单地从醇中制备卤代烷，很少有方法能像Appel反应那样简单、可靠，因此，用四溴化碳和三苯基膦处理醇可提供相应的溴化物，以及化学计量的三苯基氧化膦副产物。这种方法的使用包括低原子经济性、较高的相对费用以及从产品中清除膦和氧化膦的额外挑战。后者通常可通过硅胶色谱法或从非极性溶剂中选择性沉淀来完成。

3.1.4.3　醚制备卤代烷的反应

强酸HI和HBr对醚的作用提供了一个摩尔当量的烷基卤和另一个摩尔的醇。如果使用化学计量过量的酸，则醇产物通常也同样转化成其相应的卤代烷。由于缺乏裂解卤化物和醇的选择性，该方法通常不用于由混合醚制备卤代烷。

相反，该方法在裂解烷基芳基醚（苯甲醚衍生物）方面具有广泛的用途，烷基芳基醚（苯甲醚衍生物）优先释放卤代烷和苯酚。在这种情况下，目的是使苯酚脱保护而不是合成卤代烷，尽管后者是结果。

3.1.4.4　环氧化物制备烷基卤的反应

通常通过邻位醇通过卤代物的分子内亲核取代来制备环氧化物。逆反应也可以进行。可以通过卤离子的亲核攻击来打开环氧化物。Allevi报道，用碘化钠和乙酸四氢呋喃处理末端环氧化物可在室温下以高收率提供伯烷基碘化物（通过anti⁃Markovnikov进攻）。

路易斯酸或布朗斯特酸也可以促进环氧化物与卤化物盐的开环以产生卤代醇。以下示例代表了反应的立体化学过程，该过程遵循Furst⁃Plattner规则，通过对环氧化物的背面攻击提供抗卤代醇。在这种情况下，尽管电子因素也可以极大地影响产物的分布，但是优势构型的选择性是由空间因素控制的。当使用强路易斯酸或布朗斯特酸时，后者尤其如此。

芳基甲基醚与卤离子的裂解生成相应的苯酚是制药工业中的一种常见反应。在Jacks和同事的示例中，溴化氢在乙酸中的转化率高，邻苯二酚中间体的收率高。

氯化氢通常不如碘化氢或溴化氢有效，尽管当用作吡啶盐时，据报道某些苯甲醚衍生物的去甲基化产率很高。在下面的示例中，在没有溶剂的情况下在高温下用盐酸吡啶处理起始香豆素衍生物。尽管所需的反应温度很高，但该试剂能以优异的产率裂解两个甲基醚和一个乙酰基保护基。(www.xing528.com)

但是，使用强无机酸通常与有机底物不相容。因此，尽管存在如何安全处理这些材料的挑战，但是在大规模应用中，经常优先使用诸如三溴化硼、三氯化硼或三氯化铝的试剂。在这些反应中，硼或铝与醚氧的络合促进醇的离去。已证明在二氯甲烷中使用BBr3可有效裂解一系列芳基甲基醚。

芳基甲基醚也可以通过用碘代三甲基硅烷处理而转化为苯酚，从而释放出碘代甲烷作为化学计量副产物。通过使用较便宜的氯代三甲基硅烷和碘化钠，可以进一步改善这种温和的方法。

大规模脱甲基的最有吸引力的方案可能涉及通过温和的硫亲核试剂（例如蛋氨酸或简单的脂肪族硫醇）对甲基的亲核攻击。

3.1.4.5　卤离子对羧酸和磺酸酯的裂解反应

Krapcho及其同事报告说，在氯离子或氰离子存在下，在潮湿的二甲基亚砜中加热β⁃酮酸酯、丙二酸酯或α⁃氰酸酯可提供脱氧羰基化反应的产物。尽管Krapcho证明某些脱烷氧羰基化更有可能通过BAC2途径进行，但ABAL2型机制（即，氯化物在酯的烷基上进行的亲核攻击以提供羧酸钠）被普遍接受。尽管在大多数底物上添加氯离子，速率和收率都有所提高，但也有报道说在没有盐的情况下进行脱烷氧羰基化反应。

尽管如此，“Krapcho脱羧”已显示出在合成有机化学中的效用，如Hoekstra和同事在开发千克级普瑞巴林的合成过程中以下示例所强调的。经典的Krapcho条件的主要缺点是，通常需要超过130℃的温度，这对基板的兼容性和大规模的工人安全提出了挑战。

通过相关的转化，也已经报道了脂族酯与氰化物或硫醇盐阴离子的亲核裂解。后一种方法通常用于环状酯（内酯）的开环，因此将亲核试剂分别作为腈或硫醚掺入产物中。

磺酸酯还可以通过卤原子在碳上的亲核攻击而转化为母体磺酸。在以下示例中，磺酸钠是通过在丙酮溶剂中与碘化钠反应得到的，该反应条件温和，转化率高。

3.1.4.6　重氮羰基化合物制备卤化物的反应

用卤代酸处理α⁃重氮羰基化合物可以有效地提供α⁃卤代衍生物。在以下示例中，将重氮酮与THF中的HBr水溶液在0℃下反应，以高收率得到相应的溴酮。

α⁃卤代羰基化合物也可以由α⁃胺前体通过原位重氮化，然后与卤化物反应来制备。在亚硝酸钠存在下和在硫酸水溶液中用卤化物盐处理氨基羰基化合物，可在室温或接近室温的条件下提供产物。如以下示例所示，当将其应用于α⁃氨基羧酸时，该转化已显示出高收率且构型保持。

该立体化学结果是α⁃氨基酸特有的，因为其机制涉及α⁃内酯的中间性。与氨基酮、酯或酰胺的类似反应将以较低的立体选择性进行。

3.1.4.7　生成氰胺的反应

胺与溴化氰的反应生成通式为R1R2NCN的氰酰胺产物。当反应在叔胺上进行时，最初生成的季胺的C—N键被溴离子通过对碳的亲核攻击而裂解（von Braun反应）。尽管胺上的至少一个取代基必须是脂族的，但是该反应可以用多种叔胺进行，因为在胺季铵化之后芳族基团不会被裂解。下面提供了Reinhoudt及其同事的说明性示例。