氮亲核试剂的反应-有机合成单元反应

3.1.3.1　胺与烷基卤化物和鎓盐的烷基化反应

氮与烷基卤的烷基化是靶向合成化学中最常用的转化之一。胺固有的强亲核性可在温和条件下和各种溶剂中提供可靠的、通常可预测的反应速率。胺的亲核性主要受取代基的空间和电子效应影响。已发表了有关各种伯胺和仲胺亲核性的研究。在以下示例中，在引入烷基氯之前，首先通过与甲基异丁基酮进行脱水缩合，将伯胺作为酮亚胺衍生物进行保护。该过程防止生成N⁃烷基化产物的混合物。

为了易于处理，通常将由胺制备的非挥发性无机酸的结晶盐存储。在大多数情况下，这些盐可通过引入化学计量的碱直接用于烷基化工艺中。首先将盐反应以提供相应的游离碱，然后对其进行烷基化。只要起始盐在反应介质中足够可溶，并且通过适当的化学计量和反应温度控制过烷基化，这些反应通常是容易且有效的。

叔胺与烷基化剂进一步反应以提供季铵盐的趋势有时是一个复杂因素。然而，有一些例子，其中叔胺季铵化已被有效地利用。在Delepine反应中，通过用六亚甲基四胺处理，然后将伯烷基卤化物转化为相应的伯胺。该工艺提供了一种廉价而可靠的得到脂肪胺的方法，该脂肪胺可以方便地分离并作为盐酸盐处理。

当用过量的六亚甲基四胺以类似方式处理苄基烷基卤化物时，水解产物为醛。这种有用的变化称为Sommelet反应，可以相当普遍地从苄基卤化物前体获得芳族醛。

3.1.3.2　无机酯胺烷基化反应

胺通常以类似于其与烷基卤化物的相互作用的方式与无机酯反应。如以下方案所示，胺与烷基磺酸盐（例如甲磺酸盐，甲苯磺酸盐等）的反应在极性非质子溶剂中顺利进行，以提供取代的胺。通常采用轻度至中度加热以减少反应时间。在反应过程中产生1当量的磺酸，因此除非反应中不包括另一种碱，否则产物将需要中和。

当使用环状硫酸盐时，初始进攻通常发生在空间位阻较小的碳中心，以提供中间体氨基硫酸盐。在下面的示例中，引入第二当量的胺以促进在取代度更高的碳中心的第二取代。注意第二烷基化需要更多的能量，并且这种攻击导致立体中心的倒置。第二步取代反应的反应速度较慢，通常允许在该逐步反应中使用两种不同的胺。

3.1.3.3　醇胺烷基化反应

尽管需要活化步骤，但是醇可以用作胺的有用前体。但是，活化步骤通常涉及复杂试剂，这增加了该过程的费用。例如，如果胺亲核体适当地是酸性的，如下面的Boc保护的磺酰胺的情况，则可以采用Mitsunobu条件，尽管该方法对于小规模的应用可能是有效的，但化学家们普遍认为，膦，偶氮二羧酸盐试剂及其在反应中产生的副产物会降低该方法在大规模生产中的实用性。

对于更典型的胺亲核试剂，例如简单的未活化的伯胺，需要将醇作为其磺酸酯（例如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，溴磺酸酯等）进行预活化。该方法适合批量生产，因为其成本较低，磺酰卤化物易于通过碱性水萃取除去磺酸副产物。

3.1.3.4　胺与重氮化合物烷基化反应

在大规模应用中，不建议使用低分子量的重氮化合物。但是，活化胺与重氮甲烷反应生成N⁃甲基化产物是一种清洁、高产的转化反应，可以在适合专用玻璃器皿的实验室规模下可靠地进行。

3.1.3.5　胺与环氧烷基化反应

带有氮亲核试剂的环氧化物的开环是一种容易建立的转化过程。该反应通常使用路易斯酸或布朗斯特酸催化，并在加热条件下进行。Rohloff和同事在抗流感药物奥司他韦（达菲的活性药物成分）的千克级合成中，描述了在乙醇水溶液中与叠氮化钠和氯化铵的关键环氧化物中间体的区域选择性开环。尽管该反应在加热条件下进行，但作者警告，由于叠氮化物的潜在爆炸性，请勿超过80℃。(www.xing528.com)

一些含叠氮化物的化合物对热和冲击的敏感性限制了它们在大规模合成中的用途。为了解决这些批量生产的问题，Karpf和Trussardi开发了将氮区域选择性引入其底物的替代条件。使用苄胺和溴化镁作为路易斯酸催化剂，以可比的产率和区域选择性提供了所需的1，2⁃氨基醇。

3.1.3.6　六甲基二硅氮烷生产1级胺的反应

已经证明六甲基二硅氮烷（HMDS）可以直接亲核取代脂肪族卤化物。这种用于合成胺的方法的主要优点是消除了多烷基化问题，并且通过酸性后处理轻松释放TMS基团以释放出铵盐。然而，由于空间庞大的HMDS的亲核性较差，该方法尚未得到广泛采用。在大多数情况下，反应速度慢且产率中等。在下面的示例中，仲氯的置换是通过邻近的硼原子的参与来辅助进行的，从而显著加快了反应速率。注意，硼的参与抵消了伯溴化物（相对于仲氯化物）提供的常规速率优势，还提供了影响反应的立体化学过程的空间偏倚。

3.1.3.7　生成异氰酸酯（“异腈”）的反应

Lieke在1859年报道了异氰酸酯的首次合成。使烯丙基碘与氰化银反应，得到烯丙基异氰化物。第二种方法涉及伯胺与二氯卡宾的反应（通过用强碱处理氯仿而产生），称为霍夫曼碳胺反应。Weber和同事报告了对后一种方法的改进，其中在二氯甲烷－水溶剂系统中使用相转移催化可在较温和的条件下提供优异的收率。

但是，异氰酸酯可以更一般地通过N⁃甲酰基前体的脱水来制备。一系列脱水剂在反应中是有效的，在下面的代表性示例中使用三氯氧化磷（POCl3）。

3.1.3.8　胺的甲基化Eschweiler⁃Clarke反应

在Eschweiler⁃Clarke反应中证明了亚胺还原的一种特殊情况，其中胺在甲酸存在下与甲醛缩合生成N⁃甲基化产物。如西酞普兰的合成所示，反应最简单地在水中回流进行。

3.1.3.9　亚硝酸亲核试剂的反应

脂肪族硝基化合物的制备可以通过用亚硝酸钠或亚硝酸钾处理卤代烷来完成。通常需要在极性溶剂如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中适度加热，并且亚硝酸烷基酯异构体的生成是竞争反应。

在许多情况下，亚硝酸银优于其钠，在水性环境中提供中等至良好产率的硝基化合物。然而，需要大量的昂贵的亚硝酸银来减小竞争反应。

3.1.3.10　叠氮亲核试剂的反应

由于拥有空间位阻最小的线性几何结构，叠氮化物离子是一种高效的氮亲核试剂。叠氮化物的亲核常数（n）大约等于NH3的亲核常数，而其碱性接近于乙酸根离子。此外，烷基叠氮化物可以通过氢解或通过使用膦作为还原剂的施陶丁格还原以高效方式转化为相应的胺。由于这些原因，在有机合成中普遍使用叠氮化物离子作为亲核试剂。在下面的示例中，在60℃用二甲基亚砜中的叠氮化钠置换甲苯磺酸伯烷基酯，以95%的产率提供伯烷基叠氮化物。

应该注意的是叠氮化钠和许多相关化合物是有毒物质，在处理这些试剂、反应混合物和产品时应格外小心，以尽量减少接触。此外，许多叠氮化物化合物在剧烈分解时伴随着氮气的释放，这会引起额外的安全隐患。许多重金属叠氮化物对震动极为敏感，因此应小心处理这些化合物。最后，由于叠氮化物离子易于与标准铜水管中的材料生成爆炸性金属络合物，因此在废物存储和处置期间必须格外小心。