芳香杂环亲电取代反应

虽然杂环化学在20世纪早期是有机化学的重要贡献，但目前有机化学研究的重点是催化立体控制合成无环化合物。然而，许多化学工业仍然依赖于高效制备杂环。

芳香亲电取代反应通常可以用苯作为判断的标准，可以将其分为两类：比苯更容易进行反应的一类和比苯难进行反应的一类。在芳香杂环的体系之中，杂原子也基本上分为两类：杂原子上孤对电子与芳香环共轭和不共轭的。其中，可以将其孤对电子参与共轭体系的杂原子归类于吡咯类杂原子；孤对电子不参与共轭的杂原子归类于吡啶类杂原子。

（1）含吡咯类杂原子芳杂环的芳香亲电取代反应都容易进行。其原因在于两点：首先含吡咯类杂原子芳杂环的π电子云密度都高于苯。其次，相比于苯在进行芳香亲电取代反应时生成的中间体正离子的正电荷在碳原子上，而这些芳杂环反应时生成的中间体正离子的正电荷可以在硫或氯等杂原子上，硫与氮等杂原子比碳容易容纳正电荷，因此中间体正离子稳定，过渡态的势能低，易于反应。

（2）含吡啶类杂原子的芳香杂环都较难进行芳香亲电取代反应。其原因也在于两点：首先，是由于环上氮原子的诱导效应和共轭效应均表现为吸电子，使得环上电子云密度降低，因而亲核性变弱。其次，强的亲电性介质如Br＋或NO2易与吡啶类杂原子生成盐。尽管这些盐仍然具有芳香性，但其已具有一个正电荷，若亲电试剂继续对它发生亲电进攻，则生成双正离子，能量更高，中间体不稳定，因此反应不易进行。

2.3.2.1　五元芳香杂环的亲电取代反应

五元芳香杂环的芳香性顺序是噻吩＞吡咯＞呋喃，但是其活性却是吡咯＞呋喃＞噻吩。五元芳香杂环吡咯、呋喃、噻吩的活性均高于苯环，其反应活性更高，更容易进行反应，五元杂环的相对反应活性可以通过以下反应可以体现。在Friedel⁃Crafts酰基化反应中，苯需要三氯化铝催化，而噻吩可使用弱的路易斯酸四氯化锡（SnCl4）催化，呋喃的反应使用的路易斯酸更弱，为三氟化硼（BF3），而吡咯则不需要催化剂就可以进行酰基化反应。

吡咯、呋喃和噻吩的硝化反应只需在温和的条件使用弱的硝化试剂即可。如果使用硝酸，因为硝酸的强氧化性，反而不能得到目标的硝化产物，只能生成焦油。常用的弱的硝化试剂有硝酸乙酸酐。(www.xing528.com)

吡咯的活性与苯酚相当，很容易发生卤化反应，并且是多卤代产物。

呋喃与溴则反应十分剧烈，故需要使用弱的溴化试剂——二氧六环的溴化物进行反应。

2.3.2.2　六元芳香杂环的亲电取代反应

与上述的五元杂环不同的是，吡啶氮原子中的孤对电子很多均未参与到共轭体系中且电子云密度比苯环低，其反应活性低于苯环。吡啶的亲电取代只能在较强烈的条件下才能进行。吡啶的溴代、磺化和硝化均需在200℃以上才能进行，而且产率很低。比如，吡啶的磺化反应在硫酸和硫酸汞的共同作用下220℃才能顺利进行，而吡啶的硝化反应即使在300℃与浓硫酸和浓硝酸作用一天，也只能得到产率6%的3⁃硝基吡啶。

吡啶不能进行Friedel⁃Crafts烷基化和酰基化反应，但是吡啶与酰卤作用可以生成N⁃酰基吡啶盐。这是因为吡啶氮原子在sp2杂化轨道上有一对未成键电子，具有较强的碱性和亲核性，生成N⁃酰基吡啶盐的反应实际上是吡啶环氮原子表现为亲核试剂进攻酰卤中的缺电子碳的结果，也可以看成吡啶环上氮原子接受亲电试剂进攻的结果。

上述反应过程中，吡啶氮原子使用的是sp2杂化轨道上的未成键电子对，因此，反应产物N⁃酰基吡啶盐仍然具有芳香性。这种盐是很好的固体，同时也是一种温和的酰基化反应试剂，可以使醇酰化生成酯。