还在20世纪的时候，研究者们普遍认为，传统意义上的RNA有2种形式：一种是可以合成蛋白质的编码RNA，另一种是发挥结构作用的非编码RNA。随后，小RNA（miRNA、piRNA）和lncRNA（long non-coding RNA，长链非编码RNA）的发现，开启了非编码RNA研究的全新领域。
事情的发展本来很正常，新的领域在开启，人们的认知在增加。然而现在，研究者们貌似兜了个圈子又回到原点，因为他们发现，某些长链非编码RNA能够产生具有生物学功能的小肽。
其实早在2002年，非编码RNA可以编码蛋白质的现象已经初露端倪。当时，德国马普植物育种研究所的工作人员发现一个679nt（核苷）的长非编码RNA中含有2个短开放阅读框[1]（short open reading frame,sORF），这2个sORF分别编码长12aa（氨基酸）和24aa的小肽，发挥生物学功能。同样，在2007年，来自日本的科学家影山（Y.Kageyama）在研究果蝇胚胎中的一种lncRNA时，意外发现这种lncRNA可以编码4个小肽、3个11肽和一个32肽，同样具有生物学功能。
从2007年至今的短短十一二年间，陆续不断地有lncRNA被“正名”（由于含有能编码小肽的sORF被重新划分为mRNA），比如斑马鱼胚胎中的toddler、骨骼肌中的myoregulin、心脏细胞中的DWORF等。
随着越来越多隐藏的小肽被发现，人们不禁要问，还有多少小肽没被发现呢？有几十种、上百种吗？事实上，这个数据可能会更加庞大，因为sORF被忽视的现象由来已久。导致这个现象最直接的原因，就是寻找ORF的算法问题，大多数的ORF算法临界值是300nt，这不可避免地会漏掉那些可能编码小肽的sORF。另外，用标准的蛋白质谱法鉴定小肽也是有问题的，小肽们早就跑出凝胶去了。还有，ORF越短，在小鼠、果蝇等模式生物的常规突变筛选中越难被选中，就越难被鉴定。大概总结一下原因就是，针对常规编码RNA的那套方法，在sORF的研究中是完全失效的，人们需要新的方法来鉴定未知的sORF。(www.xing528.com)
直到2011年，经过科学家们的不懈努力，一种被称作核糖体图谱（ribosome profiling）的方法经过改进，解决了这一难题。这种方法能够翻译所有的ORF，不论长的还是短的。来自美国加州大学的魏斯曼（S.M.Weissman）等利用这种方法证实，在已知的编码区外存在大量的翻译，证明这是一项里程碑式的发现。但是，这种方法也有一定的假阳性。为了反映真正翻译的核糖体图谱，研究者们随后又加入了诸如被称作核糖体释放分数（ribosome release score）等的参数，使得预测的结果更加可信。
2015年门舍尔特（G.Menschaert）等建立了一个sORF数据库，其中已经包含小鼠、果蝇、人类中总共266 342个sORF。当然，随着研究的深入，新的算法和参数会不断更新，这一数值可以进一步过滤缩小。不过这一切都表明，关于ORF的算法问题尽管还有待成熟，但已经趋于得到解决。
剩下的就是对新鉴定小肽的分子和遗传功能进行研究了，但是科学家们迄今还没有找到有效的方法，能够快速地解析这些小肽的作用机理。相信果蝇作为最强有力的模式生物，能够在这个过程中发挥重要作用。
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