生殖干细胞微环境：帽子细胞的Dpp信号阻止分化

在1998—2004年间，干细胞领域的先行者斯普拉德林（A.C.Spradling）、谢亭（T.Xie）、麦基林（D.McKearin）等人带领他们的实验团队，在果蝇的卵巢中发现了多个重要因子对生殖干细胞的维持起重要作用，微环境的相关研究自此拉开了帷幕。

他们发现，BMP（bone morphogenetic protein，骨形态发生蛋白）信号通路中的Dpp信号分子对生殖干细胞的维持不可或缺。Dpp信号分子从干细胞附近的帽子细胞中产生，并作用于干细胞。当微环境中有过多的Dpp信号分子作用于干细胞时，干细胞会异常地兴奋，加速分裂而产生更多的干细胞；当Dpp突变导致信号分子不足时，干细胞就会慢慢丢失其更新能力而趋于分化。因此，Dpp是生殖干细胞的一个重要的维系因子。

已知有一个被命名为Bam（Bag of marbles）的基因，它的功能改变恰恰与Dpp的功能改变所导致的表型截然相反。当Bam增多时，干细胞会通过分化而丢失；当Bam缺失时，干细胞就不能分化，这导致干细胞在卵巢中大量积累，形成了一袋袋“多能细胞”的“珠宝”。因此，Bam是一个分化因子，没有它，干细胞就不能分化。

那么，Dpp和Bam之间是否存在某种关系呢？果不其然，研究人员发现，当干细胞中Dpp表达过多时，原本应该表达的Bam消失不见了，此时的干细胞会不断地增殖，却不能分化。经过一系列实验之后，研究人员得出结论：在生殖干细胞中，帽子细胞通过分泌Dpp信号因子，作用于生殖干细胞，抑制生殖干细胞中Bam的表达，从而阻止生殖干细胞的分化。干细胞的微环境学说由此得到证实。

在果蝇的卵巢中，帽子细胞就是生殖干细胞的微环境细胞。它们通过分泌Dpp信号分子，抑制生殖干细胞的分化，从而维持干细胞的未分化状态。类似地，在果蝇的精巢中，由hub分泌的多个信号因子，维持了精巢中生殖干细胞的未分化状态，因此hub就是精巢中生殖干细胞（精源干细胞）的微环境细胞。(www.xing528.com)

之后，谢亭团队又证明了卵巢中帽子细胞的另一重要功能。它们通过细胞表面的黏附因子，像胶水一样牢牢地将生殖干细胞粘住，不让后者离开微环境。有趣的是，当帽子细胞“任性”地离开原位置时，干细胞也会随之搬家，两者可谓“亲密至极”。当然，这种特殊的关系也决定了有限数量的帽子细胞只能够粘住有限数量的干细胞。当帽子细胞增多时，干细胞会相应地增多；如果把信号因子或黏附因子去掉，微环境对干细胞的保护屏障就会消失，干细胞就会丢失或分化掉。

以上研究暗示，在某种意义上，微环境与干细胞同等重要，甚至微环境比干细胞更重要。为什么这么说呢？如果微环境一直处于稳态，那么即使干细胞意外丢失了，通过干细胞移植等方法，还可能重建干细胞体系；然而，如果微环境没有了，干细胞也就不能维持了，即便移植了干细胞也不能得到维持，无法发挥长久的功能。

既然留在微环境中的干细胞，总是维持在一定的数量，那么干细胞每次分裂产生的2个子细胞，又何去何从呢？富勒（M.T.Fuller）研究团队忍不住对它们的去留产生了兴趣。她们发现，雄性果蝇的生殖干细胞在分裂时，对纺锤体的方向有着精确到近乎“强迫症”的控制。在细胞周期中的G1期，干细胞中的中心体都位于靠近hub细胞的位置。当中心体经历了S期完成复制后，其中的一份就会迁移到远离hub细胞的一端（大约发生在G2期）。只有当这个由中心体控制的纺锤体的方向，垂直于hub和生殖干细胞的接触界面时，细胞分裂才能够进行下去。此机制确保了生殖干细胞完成分裂以后，其中一个子细胞会保留在与hub接触的位置，继承生殖干细胞的身份，而另一个子细胞则远离hub并开始分化，使生殖干细胞的功能和数量达到持久的稳定。