果蝇免疫信号通路不可忽视

果蝇固有的免疫相关信号通路，主要包括Toll、IMD和Jak-STAT。这3条信号通路在进化过程中高度保守。

Toll信号通路是研究得相对透彻的果蝇固有免疫信号通路。这条信号通路的调控机制与人类TLR4信号通路十分类似，而且通路的核心成员也是进化上保守的同源蛋白质。它不仅可以帮助果蝇免疫革兰氏阳性菌和真菌的感染，同时也是果蝇发育的重要信号传导通路。果蝇体内存在着无活性分泌性的Spätzle蛋白前体proSpätzle，Spätzle分子在结构上相当于人的细胞白介素17（IL—17）。果蝇受到革兰氏阳性菌或者真菌感染时，病原体的细胞壁成分如赖氨酸型肽聚糖和β—1,3—葡聚糖就会被肽聚糖识别受体PGRP—SA、PGRP—SD以及革兰氏阴性菌结合蛋白GNBP1或者GNBP3所识别，从而激活Spätzle处理酶SPE。SPE对proSpätzle进行水解激活，产生有活性的Spätzle（Spz）蛋白。Spz与细胞膜上的Toll受体结合，通过一系列具有死亡结构域的接头蛋白（dMyD88、Tube和Pelle）对信号进行传递，最终激活Toll信号通路终端的2个NF—κB样转录因子Dif和Dorsal，启动下游蛋白质如Drs、Mtk等抗菌肽的表达。另外，革兰氏阳性菌和真菌的一些毒力因子，也能通过Persephone蛋白激活SPE，从而激活Toll信号通路。

IMD信号通路是在研究果蝇一个隐性突变体的功能时发现的，主要参与革兰氏阴性菌感染的应答，同时也是免疫和衰老研究的热点信号通路。它的调控机制与哺乳动物的TNF（tumor necrosis factor，肿瘤坏死因子）信号通路十分类似。IMD蛋白大小约为25 kDa（千道尔顿），在序列上和哺乳动物RIP蛋白（TNF作用蛋白）高度同源。在系统性免疫应答时，PGRP—LC和PGRP—LE识别革兰氏阴性菌细胞壁上的二氨基庚二酸型肽聚糖（DAG型肽聚糖），从而激活IMD以及下游一些死亡结构域的接头蛋白（dFADD和Dredd）对信号通路进行传导，最终激活Relish这个NF—κB样转录因子，启动抗菌肽（attacin）和双翅肽（diptericin）抗菌蛋白的表达。(www.xing528.com)

在哺乳动物中，Jak—STAT信号通路总共有4个Jak蛋白（Jak1、Jak2、Jak3和TYK2）和7个STAT蛋白（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6）。Jak—STAT信号通路在哺乳动物细胞中可以调控干扰素（interferon）抵抗病毒对机体的感染，可以激活中性粒细胞和巨噬细胞，同时也可以调控B和T细胞的发育，促进获得性免疫应答。Jak和STAT在果蝇中分别都只有一个同源物，即Hop和Stat92E，序列上分别和哺乳动物中的Jak2和STAT5同源性最高。在果蝇中，Jak—STAT能被细胞因子unpaired家族（Upd、Upd2和Upd3）所激活。尽管Jak—STAT信号通路在果蝇中的效应物如TotM、Vir—1、Upd2和Upd3没有抗病毒的活性，但是它能响应多种病毒的感染。也有证据表明，这条信号通路功能受阻或者缺失，都会导致病毒载量的升高，以及受感染果蝇生存率的下降。除了抗病毒作用，Jak—STAT的另一重要功能就是对干细胞特别是血液干细胞和中肠干细胞增殖分化的调控，维持感染或者免疫过程中组织/器官功能和形态的稳定。