“你无法延长生命的长度,却可以把握它的宽度;无法把握生命的量,却可以提升它的质。”法国文学家托马斯·布朗(T.Brown)爵士这段富有哲理的名言,几百年来,引发了多少人对生命价值的思考,给予了多少人以人生的启迪!人们所期望的“长生不老”,既包含了“长生”,同时又包含了对“不老”的期盼。生命的长度固然重要,但是生命的质量同样重要或者更重要。任何人都希望能够有质量地活着,而不是辗转于病榻之上苟延残喘。
如果把我们的机体比作一台精密的机器,这台机器在不停运转的同时,也在不停地消耗与磨损。其中任何一个零件出了问题,最终都会影响机器的使用寿命。也就像工厂中的机器一样,为了抵消运转时产生的损耗,生物机体内也存在着一套高效的维护机制,以修理损坏的分子零件,清理所产生的各种垃圾分子。
细胞作为组成生物机体的最小功能单元,其稳态维持是组织、器官稳态及机体整体稳态维持的基础。如果细胞不能维持稳态的过程,机体的局部零件就会出现问题,即使机体整体状态尚好也难以维持,并最终对生命釜底抽薪。因此,关于细胞稳态维持的研究,对解决衰老及保持机体活力的问题至关重要。(www.xing528.com)
那么,如何在细胞层面维持稳态和活力?经过研究人们意识到,首先需要的是蛋白质稳态的维持。目前比较广泛接受的概念是,“垃圾蛋白质”的堆积,破坏了细胞内蛋白质的稳态,这是造成衰老和老年疾病的很重要原因。在模式生物中的研究表明,细胞内的细胞自噬,在蛋白质的清理过程中起到了重要的作用。在“年轻”细胞中,细胞自噬的活力要明显高于“年老”细胞。利用果蝇作为疾病模型而建立的老年疾病——阿尔茨海默病的研究模型显示,激活自噬可以减轻Aβ蛋白在神经细胞内的大量积聚,减少这种病的发病程度。以果蝇为模式生物的研究表明,饮食限制可以提高伴侣蛋白介导的蛋白质稳态,并加速细胞的自我更新。研究还表明,成年小鼠喂食雷帕霉素,可以在提高细胞自噬的同时,延长小鼠寿命。因此,蛋白质的稳态维持,对于细胞稳态以至于机体稳态、寿命的延长、质量的提高,均发挥重要作用。
活性氧的存在是衰老的另一重要推手。一方面生命离不开氧的存在,这是我们生存的基础条件之一。带有含氧离子团的活性氧,主要在细胞的能量工厂——线粒体中产生。线粒体是负责传递能量的搬运工。微量的活性氧是维持细胞正常生理活动所必需的。而另一方面,带有含氧离子团的过量的活性氧,又可以通过氧化反应损伤不饱和脂肪酸、蛋白质、核酸等生命所必需的物质。正常细胞内有一整套完善的机制来清除多余的活性氧。当活性氧含量上升时,超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶等抗氧化酶的表达也会上升,迅速将过多的活性氧消灭。同样,活性氧的清除也与年龄呈负相关。随着年龄的增长,机体内清除活性氧的效率明显降低。对果蝇等模式生物的研究表明,转录因子HSF1(heat shock factor 1,热激因子1)、Nrf2及ATF3可以诱导抗氧化反应,降低活性氧的过度累积,从而提高细胞的活力。还有研究表明,饮食限制同样可以导致BDNF、FGF2以及机体内源的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂βOHB的增加,降低氧化压力,从而增加细胞寿命,改善机体的健康情况。
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