果蝇：研究衰老的重要工具

要说到对衰老的分子水平研究，就不得不提到秀丽隐杆线虫（C.elegans）。20世纪80年代，科学家们就利用化学诱变的方法，获得了上百种突变体线虫。这些突变体各有各的不同。科学家们惊奇地发现，有一种突变体线虫，竟然活得比野生型更长也更健康。与线虫相比，果蝇对衰老研究的贡献也不遑多让。两者相比较而言，果蝇的基因更为复杂，关键基因的调控机制更为保守，所以果蝇作为模式生物在衰老研究的各个方面同样起到了重要的作用。

对果蝇及其他模式生物的研究表明，人为限制果蝇等模式生物的饮食（dietary restriction,DR），同样可以延长寿命。胰岛素（insulin）/IGF—1信号通路由于跟饮食特别跟糖代谢的关系，第一个进入了人们的视野。研究表明，不仅通过突变降低胰岛素/IGF—1受体的活性，可以延长模式生物的寿命，而且抑制其下游的磷脂酰肌醇3—激酶［PI(3)K］同样可以延长寿命。

随后的研究表明，饮食限制涉及机体的多种神经，具有组织特异性、机体系统性以及细胞自主性（cell-autonomous）反应等特点。例如，在果蝇中改变感觉器官嗅觉神经元可以影响寿命，改变营养物质反应的神经环路同样可以影响寿命等。

年轻的与年老的果蝇（蔡康非　图）(www.xing528.com)

对果蝇、线虫及小鼠的分子机制研究表明，饮食限制不仅涉及胰岛素/IGF—1，　而　且AKT、FOXO、AMPK、TOR、HSF、NRF2以及多个去乙酰化酶等的信号通路或分子，同样在饮食限制所导致的模式生物的健康及寿命中发挥了很重要功能。例如，抑制AKT可以激活转录因子FOXO，从而上调几个“长寿通路”，控制DNA修复、细胞自噬、抗氧化活性、压力适应以及细胞增殖等。mTORC1的活性抑制可以促进细胞自噬，增强干细胞功能等。同样，对果蝇的研究表明，多个平行的信号通路或分子，可以共同响应饮食限制，调控模式生物的寿命。

随着研究的深入，越来越多的基因及所调控的代谢方式得到发现和解答，长寿及衰老的生物学密码正逐渐被解开。