病毒的感染和基因重组：争议与突破

要说可怕，应该没有什么比突然流行起来的疾病更加可怕的了。人类和疾病之间的战争，即便在科学已经如此发达的如今，也毫无终结之意。能够导致疾病的原因多种多样，在本节中，我将集中为大家介绍与基因直接相关的病原体——病毒。

实际上，关于病毒究竟是不是生命这一点，还存在争议。之所以会有争议，是因为病毒是无法仅凭自己独立存活的。那么，病毒又是如何存活的呢？病毒会进入其他的细胞当中，并利用其中的细胞器来生存。

病毒进入细胞的过程被称作“感染”。但病毒并不能感染所有的细胞，每种病毒都有对于自己来说容易感染的细胞。病毒对于细胞的种类、所属的器官的“喜好”非常细致多样。例如有一种名为“噬菌体”的病毒能够感染细胞，但不同的噬菌体会感染的细菌种类也不同。

但也有一些病毒能够跨物种感染。这类病毒多是所谓的“病原性病毒”，实在是让人头疼。例如流感病毒，它能够在猪、禽类和人类之间感染。

更加准确地说，流感病毒在禽类和猪、猪和人之间能够共患。流感病毒对于禽类来说，并不是很严重的疾病。而禽流感在突变后，才能够感染人类。

流感每年都会流行。我们可以通过注射疫苗来预防传染病，但流感病毒突变快，人类的免疫功能跟不上病毒的突变速度。而流感病毒突变快的原因，就在于它在猪、禽类和人类之间是一种共患病。

实际上，当猪同时感染禽流感和人类流感之后，两种病毒的遗传信息在猪的体内被混合起来，这是一种基因重组。流感本身就是一种很容易突变的病毒，两种病毒的基因混合在一起，突变速度会进一步加快。

病毒是被称作“衣壳”的蛋白质外壳包裹的遗传信息（核酸）的集合体。核酸分为脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两种，病毒的遗传信息在整体上来看，会使用其中一种。像乙型肝炎病毒那样同时拥有DNA和RNA的例外情况极其罕见。

◆流感病毒的感染机制

能够导致疾病的病毒无论哪种都很可怕，但RNA病毒的突变速度尤其快。例如刚才介绍过的流感病毒，以及能够导致目前世界上最为恐怖的疾病之一——埃博拉出血热的埃博拉病毒都属于RNA病毒。埃博拉病毒的感染力和致死率都很高，开展研究时，需要在生物安全等级最严格的四级条件下进行。

埃博拉出血热自1976年在非洲中部的刚果民主共和国首次发现以来，在非洲中部反复流行。

但2013年底开始的流行，却是在非洲西部爆发的。利比里亚共和国在2015年5月宣布疫情结束，但到了11月又出现了新的患者。塞拉利昂共和国在2015年9月的最后一周也没有发现新增感染者，但还不能完全放下心来。非洲的其他地区仍旧需要保持警惕。

RNA病毒当中，有一类被称作“逆转录病毒”。逆转录病毒是一种特殊的病毒，能够利用“逆转录”这一现象，将自己整合进被感染细胞的DNA中。病毒从基因表达到性状为止的流程，是从DNA中读取出RNA（转录），再通过RNA合成蛋白质（翻译）。也就是说，逆转录是从RNA到DNA的遗传信息的反向流动。

感染人类的逆转录病毒中，有一些会导致被感染细胞产生肿瘤（尤其是肉瘤），或是破坏免疫细胞。最为人所知的逆转录病毒，应该就是人类免疫缺陷病毒（HIV）了吧。

HIV是能够导致获得性免疫缺陷综合征，也就是所谓的艾滋病（AIDS）的病毒。它能够感染并破坏人体内的一种淋巴细胞——辅助性T细胞（免疫功能的司令官），导致感染者免疫力极端低下。最后，感染者甚至会被平时不会患上的、感染力很弱的细菌侵犯。

逆转录病毒在刚刚感染细胞时，会安静地潜伏在细胞的DNA内，某种原因被激活后就会开始复制，并且破坏被感染的细胞。正因为HIV破坏的是免疫细胞，所以疫苗开发的困难很大，但近些年来，人们已经开发了有效的药物（抗病毒药物）。虽然无法完全治愈患者，但已经能够将症状控制在正常开展日常生活的程度。

一般来说，抗病毒药物根据病毒种类的不同，所使用的药物组合也不同。但如今，已经出现对RNA病毒普遍有效的新药。这种药物名为“法匹拉韦”，是日本富山大学的白木公康教授和韩国釜山化学工业共同开发的RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。在埃博拉出血热流行时，还有过新闻报道，应该有读者也听说过这个消息。

简单来说，我们通常在转录时会合成以DNA为模板的、互补配对的mRNA。“RNA依赖性”就是“以RNA为模板”的意思，“RNA聚合酶”则是“合成与模板互补配对的RNA的酶”。而法匹拉韦，就是RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂（妨碍其反应的药物）。

法匹拉韦原本是作为抗流感病毒药物被开发出来的，不过它很可能对所有利用RNA依赖性RNA聚合酶的病毒都有效，而与RNA病毒是否突变无关。实际上，除了流感病毒和上文提及的埃博拉病毒以外，人们已经证实了它对诺如病毒（食物中毒的原因）也有效。

但目前还存在一个很大的问题。法匹拉韦具有致畸作用（导致胎儿畸形）。因此，法匹拉韦不得用于孕妇或是可能怀孕的妇女。而因为药物的有效成分也会出现在精液中，男性在服用药物期间以及停药后的一周之内，都必须采取避孕措施。

而人体内其实也含有微量的RNA依赖性RNA聚合酶。它在我们体内发挥着调节细胞内基因表达的作用。因为这些原因，法匹拉韦虽然获得了认可，但仅被允许在“流感流行且其他抗病毒药物无效时”生产。也就是所谓的用于应对大流行（世界范围内的传染病流行）危机管理用药物，目前在市场上没有流通。

◆关于逆转录

逆转录病毒在感染后能够通过逆转录酶合成与自己互补配对的DNA。之后，它利用宿主细胞的机制形成双链DNA，利用特别的酶把自己整合入宿主DNA中。DNA和RNA分别由3'端和5'端，在形成双链时会交替结合。

传染病一旦传播开来，就会引发难以想象的后果。人类至今为止已经经历过许多次传染病大流行的折磨。其中有一种疾病，是唯一一种能够感染人类，且完全从地球上成功被根除的传染病，那就是天花。天花是自古以来就为人所知的疾病，最古老的记载可以追溯到赫梯帝国与古埃及的战争时期（公元前1350年）。

可确认的最早因天花去世的人，是埃及王朝的法老拉美西斯五世（公元前1100年）。他的木乃伊上有着天花的痕迹。

欧洲也颇受天花之苦。比如说罗马帝国，据说在165年就有350万人因天花去世。如果把感染后治愈的人也算上，那么几乎所有中世纪的欧洲人都经历过天花。

这里再多说两句，中世纪的贵族们留下了许多肖像画。活跃在文艺复兴时期的肖像画家们之间，存在着一种默契，读者朋友们知道那是什么吗？

答案就是：“不要画脸上的痘痕。”这就像今天的电脑修图一样。天花的特征，就是会在皮肤上留下坑坑洼洼的痘痕，病愈之后，痘痕也不会消失。这也从侧面说明，天花在当时的社会非常普遍。

天花和人类之间的战争，从公元前开始就一直持续着，但人类并不是一直处于劣势。人们很早就知道，对疾病的免疫反应的存在。人们总结经验发现，得过一次的病就不会得第二次，或者第二次患病时症状会很轻。

这种经验在18世纪才完全作为现代医学的一种治疗方法确立起来。当时，爱德华·詹纳发明了“种痘法”。天花的感染力很强，能够通过空气传播，致死率高达20％—50％，但在康复后就不会第二次患病。因此，詹纳采用了故意被轻症患者感染的方法。

但这种方法十分危险，致死率有2％。其实，在家畜（牛、马、猪）身上，也存在一种会留下类似痘痕的轻症疾病。这种疾病还能够感染人类，照料家畜的人经常会得病。但这种病的症状很轻，很快就能康复，而且得病的人在康复之后就不会再患上天花。

詹纳在长达18年的时间里持续观察家畜和患者，最终断定这种家畜身上的疾病和天花很相似，人类患上之后症状也很轻。在早期的实验中，他从猪痘取出脓包，种在了自己儿子的身上。这虽然成功地预防了天花，但种痘的结果并不稳定。

之后，詹纳对种痘法加以改良，在自家用人的儿子詹姆斯·菲普斯身上种了牛痘，这也是完善后的种痘法的第一个成功案例（1769年）。从如今的道德伦理角度出发，这很有可能被批判为是人体实验，但我们也能看出，这次实验开展得相当谨慎（詹纳获得了类似现在的知情同意书一样的许可）。(www.xing528.com)

两年之后，詹纳将众多病例整理成论文，投稿至英国科学界的顶尖权威英国皇家学会，但并没有被当作一回事。詹纳听取了朋友的建议，自费出版了论文，他的种痘法在转瞬之间传遍了全欧洲。不过，种痘法也招致不少批判的声音。当时有人迷信称“身上种了牛的汁液可是会头上长角、屁股上长尾巴的”，不过也有人称牛痘是“附有神灵的牛的神圣汁液”。

与此同时，詹纳也在积极回应来自医生的“种痘没有效果”的指责。因为不是酪农或者从事畜牧业的农民，一般人是无法正确分辨牛痘的。因此詹纳又出版了论文的续篇，介绍正确的种痘方法。他还不断研究，追加报告了许多病例。通过詹纳脚踏实地的努力，天花凶猛的攻势也有所减弱。

詹纳从没打算通过种痘法来赚钱，他一直认为自己不过是英国的一个乡间医生。但在哪里还能找到对世界影响这么大的“乡间医生”呢？

时间进入19世纪。法国大革命之后，人们还没能得到时间喘息，欧洲就又进入了新的动荡。法国当时的掌权者是著名的拿破仑·波拿巴（拿破仑一世）。

因为正处于战争时期，敌对国家的人因为到处游荡而被当作间谍抓起来是很平常的事。詹纳的两位英国的科学家朋友，就在学术旅行中被法军俘虏。詹纳当时直接写信给拿破仑，请求对方释放自己的朋友。忙碌的拿破仑收到信时正在马背上，他瞥了一眼信，觉得没什么用处正准备丢掉，可当他听到了寄信人的名字时，立马惊叹道：“原来是詹纳！他的请求我可没办法拒绝！”

在军队中传播的传染病是一个非常棘手的问题。战场上的卫生环境很差，人员密集，一旦传染病开始流行就很难应对。对于拿破仑来说，发明了划时代的传染病预防方法的詹纳拥有值得夸赞的功绩。他甚至不顾詹纳是敌国公民，给了他表彰。

在伦敦的肯辛顿花园里，现在还矗立着一尊詹纳的铜像。而在遥远的日本，也有一尊以此为原型建造的铜像。日本的铜像，位于从正门进入东京国立博物馆之后右边的位置。这是为了纪念种痘法发明100周年（1896年）而建造的。为了介绍詹纳，当时的人们还为他取了个汉语名“善那”，也体现了日本人对他的尊敬。

日本正式开始普及牛痘法，是在佐贺藩开始进口疫苗的1849年以后。提到为普及牛痘法竭心尽力的人物，就不得不介绍因创办适塾（日本大阪大学前身）而闻名的绪方洪庵。他自己在8岁时也得了天花，在成为医生后也曾照料天花病人，对此颇为关注。他自掏腰包宣传牛痘法，为穷人免费种痘，还接受富人们的捐助。

迷信“种了牛的汁液会长角、长尾巴”的，不仅有英国人，日本人也是一样。洪庵等人制作彩色浮世绘“牛痘儿图”，将疫苗写作“白神”，描绘出骑着白牛的童子打败扮作鬼的天花的图景。他们为了打破民众中流传的偏见所做的贡献，一直流传至今。

时间来到了1958年。

世界卫生组织（WHO）通过了世界天花根除规划。世界范围内开始普及天花疫苗接种，天花患者迅速减少。1970年在非洲西部，1971年在中非共和国和南美，天花都被确认已经灭绝。

亚洲最后一个患者是孟加拉国的3岁女童（1975年）。1977年索马里青年阿里·马奥·马阿林是最后一位感染者。1980年，WHO宣布天花已被消灭。

目前，世界上的所有地方应当都没有自然存在的天花病毒。但这反过来也同时意味着，世界上没有任何一个人拥有对天花的免疫。如果天花现在再次出现在人类面前，必然会引发大流行。也就是说，天花有可能会被恐怖分子用作生化武器。

为了在万一之时能够制作出疫苗，全世界有两个地方被允许留存天花毒株。当然，这两处的天花毒株都处于生物安全四级的严格管理之下。这两个地方一个是美国疾病控制与预防中心，另一个是俄罗斯国家病毒学与生物技术研究中心，我们从中也能看出当时的世界政治格局。那之后，也有人提出对天花病毒的遗传信息进行分析，并销毁保管的毒株，但美国出于政治判断而对此强烈反对，最终只能作罢。

日本也有用于制造疫苗的减毒天花变种。因为并非天花的原种，管理方式与美国、俄罗斯并不相同。这一变种是千叶县的血清研究所为了提高疫苗的安全性而研发的。在2002年血清研究所解散后，转由熊本县的化学及血清疗法研究所管理，用于制造储备用疫苗。日本国内在1955年发现最后一例天花患者之后，再也没有出现过新增感染者。

人类在拥有疫苗这一武器之后，看起来似乎有能力消灭所有的疾病了。但出于两个原因，想要消灭其他疾病，并不像根除天花一样进展顺利。其中一个原因是，天花基本上是只会感染人类的疾病。如果是以昆虫或动物为媒介传播的传染病，因为彻底驱逐昆虫是极为困难的事情，因此也就很难完全消灭相关疾病。

另一个原因，就是社会中蔓延的各种偏见和谣言。自詹纳的时代至今，虽说已经过去了大约200年的时间，但至今仍有一部分人在否定疫苗的作用。他们的观点可以分为两种：第一种是对疫苗安全性的担忧；第二种则是彻头彻尾的谣言。关于安全性这一点，几乎所有的药物，都存在副作用。人们常说中药（生药^[1]）是天然的药物所以很安全，但也是存在副作用的。疫苗的情况被称作副反应，而不是副作用。这是语言使用上的习惯，在含义上并没有太大差别。

实际上，药物的副作用和疫苗的副反应，都会作为不良反应向行政管理部门上报。严格来说，不良反应是指“用药后一定时间内出现的有害健康的症状”，并非副作用本身。人类服用药物或注射疫苗的情况，和动物实验是不同的，理论上我们无法将副作用和其他的影响区分开来。

在把感染传染病和疫苗的副反应相比较时，有很多人比起传染病更加反感副反应。这也许是因为疫苗的副反应是人为造成的，给人一种可以避免的错觉。但冷静下来思考，就会发现个人或群体免于感染传染病的好处，是远远大于几万人、几十万人中有一人出现对疫苗的副反应的。但或许是出于对医疗的不信任感，人们对于疫苗的负面偏见总是难以消除。

关于疫苗的谣言主要分为三种类型：第一种是疫苗中含汞，会导致自闭症；第二种是疫苗会导致不孕不育；第三种是有研究显示疫苗没有作用。

第一种完全不值得讨论。为了杀菌，疫苗中的确会含有微量的汞。但接种12次疫苗所摄入的汞，才抵得上1贯金枪鱼握寿司^[2]的汞含量。而疫苗杀菌所用的硫柳汞，比起金枪鱼中所含的甲基汞要安全数百倍。如果因此为接种疫苗而担忧，那连寿司店都去不了了。

归根究底，汞和自闭症也没有任何关系。科学界对此的讨论也早就结束了。谣言的根源是医生韦克菲尔德（Wakefield）的论文（《与肠炎相关的后天性自闭症》^[3]1998年），而这篇论文完全是捏造的，刊登这篇论文的《柳叶刀》于2004年判定论文为捏造，并于2010年撤销了论文。同年，韦克菲尔德又被吊销了行医执照。

第二种谣言也是无凭无据的。因为能导致哺乳动物不孕不育的疫苗压根就不存在。有一种只在日本引起了过度关注，那就是人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。感染HPV会引发慢性的黏膜炎症，并导致宫颈癌。HPV引发的宫颈癌基本可以通过接种疫苗和定期体检得到有效预防。发达国家已经通过HPV疫苗减少了宫颈癌患者，但日本却对极其罕见的不良反应大加渲染（甚至会报道疫苗接种后一个月才出现的、因果关系很弱的病症），阻碍了疫苗的普及。

受此影响，2015年9月召开的第15届厚生科学审议会预防接种疫苗分组会议副反应工作会议上，发表了关于HPV疫苗的所有不良反应的追踪报告。报告提出今后将扩大对出现不良反应患者的救助范围，完善科学应对不良反应的体制。这些原本都是在推广疫苗的阶段就应该组织起来的工作。这么看来，日本的医疗体制还是不够完善。

提及第三种谣言的研究，是名为《不接种疫苗地区的流感流行情况》的报告（1987年，通称《前桥报告》）。《前桥报告》是前桥市医师协会出于对流感疫苗效果及副反应的不信赖感而独立开展的调查总结。《前桥报告》其实并非学术论文，其调查方法、评价及分析在科学上也存在不妥之处。最大的问题就是未将流感和普通感冒加以区别。简单来说，这份报告仅仅是将疫苗接种率高的地区和接种率低的地区中，发热或长期缺席的学生人数进行了统计，让我们假设这样的统计能够体现出某种倾向。但即便如此，只要合理地研究数据就会发现，统计数据恰恰体现了“疫苗是有效的”。

流感疫苗的不良反应在每年1300万人的接种人群中大约会有40例。流感病毒的突变很剧烈，靠疫苗无法完全预防感染。但疫苗防止婴幼儿和老年人患流感后转为重症的免疫效果是获得认可的。同时，也许有些人会有所误解，但孕妇是可以接种流感疫苗的。在怀孕早期接种流感疫苗不会导致流产人数增加，孕妇在怀孕后期接种疫苗，还能够让婴儿在出生后的一段时间内凭借母亲的免疫而不易患流感。

比上文提及的《前桥报告》更加科学、严谨的研究证实，区域内如果有约八成的学龄儿童接种疫苗，那么当地的整体流感感染风险就会下降（这被称作群体免疫效果）。群体免疫效果是一种公共卫生领域的概念，通过群体免疫，能够在传染病出现时保护地区内包括无法接种疫苗者在内的大多数人。

关于群体感染的风险，风疹是一个很合适的例子。成年人患风疹后症状一般较轻，但怀孕早期的孕妇一旦患风疹，就可能导致婴儿残疾（先天性风疹综合征）。日本在2012年到2013年发生了风疹大流行，应该有很多人都知道。如果能普及风疹疫苗的预防接种，全社会就可以一起保护好新生儿。

请大家务必冷静思考，体会一下当初詹纳发明种痘法时饱含的深情。

[1] 指纯天然的、未经过加工或经简单加工的植物类、动物类和矿物类中药材。

[2] 握寿司，寿司的一种，将醋饭、配料用手握制成一口大小，量词是“贯”。1贯握寿司原指2个握寿司，但随着语言习惯的变化，如今也可指1个握寿司。此处作者所言“1贯”的具体数量不明。

[3] 基于日语译名翻译。