癌症与基因：基因突变与癌前病变关联分析

说到日本人的三大死因，那就是癌症、心肌梗死和脑中风（最近，肺炎排到了第三名）。每两名日本人当中，就有一人会在一生中患上某种癌症。

听了这话，大家肯定会担心“我会不会哪天也……”，但癌症究竟是一种怎样的疾病呢？它又和基因有着什么关系呢？

首先，让我们来梳理一下专有名词。“肿瘤”在病理学中被称作“新生物”。

在读的时候需要注意断词。这个词不念作“新/生物”，而是“新生/物”。也就是“（体内）新产生的（多余的）物质”的意思。当提到“癌”（或者“癌症”）时，指的就是“恶性肿瘤（恶性新生物）”。

癌症主要分为两种：一种是发生于上皮组织的“癌”；另一种就是发生于上皮组织以外部位的“肉瘤”。大家把上皮组织理解为位于黏膜和面膜下方的分泌腺组织就好。因此，有很多癌会发生于消化管（食管、胃、肠）。因为定义问题，骨细胞和神经细胞即便发生肿瘤化，也会被归类为肉瘤。

需要说明的是，恶性和良性的分类是医生基于其是否危及生命而做出的判断，并非肿瘤本身的性质。决定肿瘤性质的是“分化程度”和“异型性”。分化程度是一个指标，指的是肿瘤化的原组织生长、分化的程度。

异型性指的是肿瘤化的原组织在形态上的变化程度。分化，指的是受精卵分裂后形成具有特定功能的组织的过程。这就像是人在还是婴儿的时候拥有成为任何人的可能性（未分化的状态），长大成人之后就要决定职业（分化）一样。分化程度越高，与原来的组织就越接近，反过来说，分化程度越低，就越接近原组织过去的分化状态（未分化）。分化程度低的癌细胞，也许可以说是辞职之后成了“家里蹲”吧。一般而言，分化程度越低，异型性越高，不受控制的细胞分裂越活跃，肿瘤就很可能被判定为恶性。

在这里再多说两句，ES细胞、iPS细胞这些干细胞，都是分化程度低（未分化）的细胞，会非常活跃地进行细胞分裂。

尤其是iPS细胞，它是通过对已经完成分化的细胞进行重编程而制造出来的细胞，和癌症在原理上有共通之处。针对利用iPS细胞开展的再生医学是否会有安全问题的讨论，其实重点都在于它们“是否会引起组织的癌化”。

言归正传。最近，有人指出正常组织在发展为癌症之前，会发生癌前病变。癌前病变会通过慢性的炎症等病症引发，尤其是消化系统的癌。“炎症—化生—腺癌连续性假说”在专家当中已经成为较为普遍的共识了。

很多读者应该都听说过“炎症”。炎症发生在表皮时，患部会发红并有抽痛感。这是免疫系统在起作用，保护患部。炎症在我们体内也会发生。但“化生”这个词，大家应该有些陌生。简单来说，化生就是后天产生的器官组织。

举个具体的例子吧。

例如，也许有读者听说过“反流性食管炎”这种病。

这是一种因为压力、饮食不规律、过量饮酒等原因，导致胃液或是未完全消化的内容物反流入食管，刺激食管黏膜的病症。常见的自觉症状为胸部有灼烧感和胸痛等。这时候如果观察变性的组织，会发现食管黏膜变得像胃壁一样。这种“为什么会在这里出现不该出现的组织呢？”的状态，就叫作化生。很不可思议吧！但问题在于，化生得像胃壁一样的食管黏膜，还有化生得像肠壁一样的胃黏膜，在之后会发生癌化。为什么会这样呢？

长期处于慢性炎症之下的组织，因为种种原因会不断重复细胞分裂，而不断进行细胞分裂的组织会积累突变。突变会以一定概率发生（虽然概率极低）。而当突变的概率一定时，细胞分裂的次数越多，该组织内突变的细胞自然也就越多。

这就是“炎症—化生—腺癌连续性假说”。基于这个假说来思考，那么在我们日常生活中可能提高患癌风险的因素，简而言之就是“可能使组织发生炎症的事物”有些什么呢？

我时常会听人说“我的家族中得癌症的人很多”。

这话说得没错，确实有人在遗传上更容易患癌症。如果突变在生殖细胞（精子或卵）中积累的话，就会遗传给后代。

不过大家可别认同得那么快。大多数情况下，个人身上发生的突变都与生殖细胞无关，不会遗传给后代。生殖细胞本身就是会频繁分裂的细胞，即便我们什么也不做，基因也会以一定的概率发生突变。不如说，它们在很积极地进行基因重组。

不变，是生命的基础。而不断改变，也是生命的基础。这话猛一听，的确十分矛盾。为了维持现有的生命活动，生命不能发生改变。但与此同时，从长远来看，一点一滴的变化才是进化的原动力。不好意思，稍微有些跑题了。

回到正题。容易患上癌症，的确和基因突变有关。因此，即便暴露于同样的致癌风险下，因为基因突变的不同，也会有人更容易患癌，有人更不易患癌。然而，即便是更容易患癌的人，也不意味着他们一定会得上癌症。这一点是有着本质不同的，请大家注意。

而且，无论具有怎样的基因突变，可以说是只要发生老化，我们体内就一定会产生癌细胞。也就是说，受遗传因素影响，再加上环境因素（致癌风险）和老化导致的身体机能下降，这些因素综合导致了癌症发病。话虽如此，了解遗传因素对是否容易患癌的影响，也许依旧是一件很重要的事。2013年的新闻报道中提到，演员安吉丽娜·朱莉在基因检测中得知自己患上乳腺癌的风险很高，便接受了预防性手术。

她自己也说，虽然在基因检测中得知自己患癌风险高，但这并不意味着所有人都应当接受预防性手术。这不过只是众多选择中的一种。即便在检测自己的基因突变后发现自己患上无法治疗的癌症的风险很高，这也不意味着我们就能够加以预防。想要预防，最重要的还是从现在开始踏踏实实地做检查，争取在早期就发现癌症。不过，正如我在一开始提到的那样，日本已经进入了有三分之一的人死于癌症、有二分之一的人在一生会患上癌症的时代。

方才提到，我时常会听人说“我的家族中得癌症的人很多”。毕竟患有癌症的人已经非常多了，在大家身边有癌症患者，也不是什么稀奇的事情。癌症也可以说是一种老化现象，老龄化社会中癌症患者增多是很正常的事情。也可以说，这是人们不再死于其他疾病导致的结果。

实际上，相比于遗传因素，环境因素是一种影响更大的致癌风险。之所以这样说，是因为生活方式相同的人，会很容易换上相同的疾病。例如，一家人的饮食生活必然是相同的。而同一个家族的人，做饭的口味、使用的食材也大多很相似。口味重的家族，更容易患胃癌和高血压。这和遗传是没有关系的。

与基因突变无关，目前已知的、确实能够预防的癌症有胃癌和宫颈癌两种。患胃癌的原因之一，是幽门螺杆菌这种细菌导致的胃壁炎症。

幽门螺杆菌是一种很棘手的细菌。慢性炎症虽然并非癌症的唯一原因，但从上文提及的“炎症—化生—腺癌连续性假说”的角度出发，消除慢性炎症这一原因的话，从结果上能够起到预防癌症的作用。

宫颈癌多为感染人乳头瘤病毒（HPV）导致的。当然，这也并非患上宫颈癌的唯一原因。不过，疫苗对于防治HPV有很好的效果，宫颈癌的癌前病变也较为容易发现。可以预防的癌症甚至可以被称为宫颈癌最大的特征。

宫颈癌发病风险与拥有多个性伴侣及多孕多产呈正相关。近年来，随着初次性行为年龄的下降，发病有年轻化趋势，引发了人们的关注。与大多数癌症随着年龄增长而患者增加不同，宫颈癌的高发年龄是25岁至40岁，因此又被称为“mother killer（母亲杀手）”。

这个别称有两个意思：一个是治疗手术会导致不孕，也就是让未育女性“失去成为母亲机会的疾病”；另一个则是“夺走孩子们母亲性命的疾病”。

宫颈癌通过接种HPV疫苗和定期体检，几乎可以完全预防，但注射疫苗的副作用当中，有一些极其罕见的有害事项被人们过度渲染，因此阻碍了疫苗的普及。

如今人们对癌症的研究本应向着与基因无关的预防的方向努力，但最新的研究却显示，癌化是有着共通的基因的。

我们都拥有所谓的癌基因（oncogene）。这个名字可能会引起大家的误会，准确地说，癌基因指的是“在组织癌化时会异常运转的基因”。也就是说，当癌基因无法正常运转时，我们患上癌症的可能性就会增加。

癌基因有许多种，我们已经发现了能够抑制癌基因功能的基因，那就是p53基因。p53基因能够合成蛋白质。

p53蛋白质是活性转录因子，能够控制细胞分裂的周期。转录指的是信使RNA从DNA中读取遗传信息的过程。也就是说，p53蛋白质是能够控制其他基因的表达，保证细胞正常分裂的蛋白质。更加准确地说，当基因和细胞受到巨大损伤时，p53蛋白质就会起作用，引起细胞凋亡（apoptosis）。

◆癌症与基因的关系

• 癌基因突变，细胞分裂无法得到抑制，可能导致癌症
• p53基因突变，癌基因无法得到抑制，癌症更容易恶化

如果p53基因出现问题，无法抑制癌基因过剩的功能，或是无法引发细胞凋亡，就会引发癌症。有许多组织都会发生癌化，而目前已发现的恶性肿瘤有一半都出现了p53基因的突变。p53基因一旦突变，患者服用的抗癌药将难以起效，对放射治疗也会出现抗性。

但p53基因的突变虽然会使组织产生癌化的可能性增加，但究竟是什么组织更容易癌化却并不确定，科学家们目前仍在研究过程中。不过，就算p53基因再重要，当它过多地表达时就会有害。p53基因过多表达的转基因小鼠虽然癌症发病率降低了，但它们的组织老化却变快，寿命也缩短了。(www.xing528.com)

看来，生命的原理并没有那么简单呢！

人们针对癌症的研究是按照器官、组织和细胞以及基因的不同而分别开展的。癌症根据组织和细胞的不同而千差万别，不存在万能的疗法。比如说，白血病总共有8种，而组成肺部的细胞有多少种就有多少种肺癌。在现阶段，有的癌症的愈后效果很严峻，有些则已经有了成形的疗法，其中有一些的治疗效果还得到了明显的提升。

今后，人们应该更加有重点地研究各种不同癌症的治疗方法。通过研究，在十几年以后，我们很可能就能够发现在不同器官、不同组织、不同细胞中，p53基因是和什么基因相互影响产生癌化的，并能够开发出相应的治疗方法。

再来讲一讲致癌物质吧。

世界上第一个证明致癌物质引发了癌症的人是日本人山极胜三郎（1915年）。他发现有很多烟囱清扫工都患有皮肤癌，便将煤焦油涂抹在兔子的耳朵上，而引发了人工癌。煤焦油是将煤炭干馏获得的物质，在煤炭中的含量也很高。这个实验的原理非常简单。持相同想法的研究者也有很多，但全部都在几个月之内放弃了。

但山极胜三郎却将实验坚持了3年，最终获得了成功。烟囱清扫工在癌症病发之前需要差不多10年的时间，山极早已做好准备，自己的实验也可能需要相应的时间。煤焦油中虽然含有多种致癌物质，其中之一的吖啶同时也是证明DNA三联体密码假说时所使用的重要物质。简而言之，致癌物质也就是能够引发DNA突变的物质。

在2011年的东日本大地震^[1]的福岛第一核电站事故之后，对放射性物质变得过于敏感的人也变多了。因为放射性物质也具有致癌性。

美国遗传学家赫尔曼·穆勒因为证明了辐射能够引发突变而获得了诺贝尔奖（1946年）。赫尔曼·穆勒是摩尔根^[2]的学生，他在实验中使用了黑腹果蝇。在亲一代的苍蝇被辐射后，后代的死亡率会随着辐射剂量的增强而提高（大多数突变是致死性的）。由此，他提出了如今的限制照射剂量的“线性无阈假设”（LNT假设）。

阈值是“能够产生某种影响的分界点的值”。没有阈值，就意味着“无论多少都会有害”。世界上所有物质的毒性都是有阈值的，难道辐射会是例外吗？

其实，赫尔曼·穆勒在实验中使用的（尤其是雄性的）黑腹果蝇是很特殊的。在他的年代，人们甚至连基因就是DNA这一点都不知道，而如今我们已经知道了，DNA的损伤是能够被迅速修复的。而只有黑腹果蝇的生殖细胞是例外，其中是没有DNA修复酶的。也就是说，黑腹果蝇尤其容易产生突变。

如今，认为无论多么微小的照射剂量都和辐射的影响正相关的想法，已经并不科学了（当然，大剂量的辐射暴露是很危险的）。在日常的安全管理中采用LNT假设是出于便利。越是不安的情况下越是需要冷静下来、科学地分析情况，就结果而言，也能够保障大家的安全与健康。

其实，比起这些几乎毫无意义的微量放射性物质，我们身边存在着更加恐怖的致癌物质，烟草就是其中之一。

烟草的烟雾中含有苯并（a）芘（主流烟气与侧流烟气中含量相当）。实验已经证明，苯并（a）芘能够引发上文所述的基因突变。按照常理来思考，当然还是少抽烟比较好。

虽然现实中存在着许多活过100岁的长寿吸烟者，但他们之所以能够长寿，也许是因为拥有能够消除烟草危害的特殊体质（目前尚在研究中）。

但在我们身边，却有一种致癌物质比起烟草更加恐怖，那就是霉菌毒素（mycotoxin）。尤其是黄曲霉素，以它的奇高的致癌性而闻名。产生黄曲霉素的霉叫作“寄生曲霉”。因为是寄生曲霉产生的毒素，因此被称作黄曲霉素。这种霉会在坚果类和谷物上生长，因此可以认为它出现在我们的生活当中是理所当然的。而黄曲霉素在做饭、做菜的温度下并不会分解，因此发了霉的食物必须丢掉。

黄曲霉素有好几种，每一种都会被肝脏中特有的酶所分解，发挥毒性。黄曲霉素在肝脏中被分解后，会与DNA结合，使细胞出故障，并发生癌化。这和精密机械中进入杂物，导致齿轮无法正常运转比较接近。

在使用小鼠进行的实验中，在每千克饲料中加入毒性最强的黄曲霉素15微克，用来喂养小鼠，小鼠100％会患上肝癌。小鼠的体重约为300克，每天进食30克左右的饲料。这就意味着，如果换算为体重60千克的人类，只要每天摄入90微克的黄曲霉素就一定会得肝癌。

大部分读者也许会说，“发了霉的东西我才不会吃”。当然了，肉眼可见的发霉食物，大家会直接丢掉。但很多情况下，发霉的地方要用显微镜才能看到。

无论是面包还是花生，只要开了封，大家就尽快吃掉吧。总是吃剩下的食物是很危险的，千万不要觉得扔掉可惜。

我这番话说得多少有些吓人。话虽如此，偶尔吃上一两口是没问题的，大家不要太过于敏感。日本的食品卫生法关于黄曲霉素的规定是不得超过一千亿分之一。也就是说，每千克谷物中黄曲霉素的含量不能超过一亿分之一克。

检测含量超标的例子有2008年日本大阪的米饭厂家^[3]三笠食品将污染的大米转卖，用于食用。在2011年，宫崎大学农学院生产的食用大米中也检测出了黄曲霉素（这些大米并不会进入市场流通）。2012年，从美国进口的花生酱中，都检测出了超标的黄曲霉素。此外，开心果、无花果干、玉米以及肉豆蔻等的调味料中，偶尔会检测出未超标的黄曲霉素。

这也意味着，易生霉的进口食品是比较危险的。实际上，这些危险也在一定程度上是因为过于抵制采后处理（防霉剂等）的消费者导致的。因为减少了化学药品的使用，反而增加了食用毒性更强的霉菌毒素的风险。可谓本末倒置。

这一问题的关键在于，更加可控的究竟是什么？实际上，想要将风险降到零是不可能的。因此，无论是化学药品还是霉菌毒素，如何把它们控制在对健康无害的标准值之下，才是关键。

我个人比较在意的，是近来颇为风靡的自制发酵食品热潮。如果方法正确自然没有问题，但发酵，简而言之就是培养细菌，如果管理不得当，很可能会同时培养出有毒细菌。制作发酵食品的基础，就是将容器和器具彻底灭菌，并将制作场地和双手彻底全面地杀菌。

也许大家觉得“杀菌”这个词听起来更刺耳一些，但实际情况却正相反。杀菌是“减少细菌”的意思，而灭菌才是“消灭细菌”的意思。因此大家需要理解的就是，杀菌之后，细菌依旧会存在。霉的孢子在厨房的空气中要多少有多少。而使用的器具，是必须彻底灭菌的。

食品卫生的基本原则有三点：尽全力减少开始制作时的细菌；制成后的食品要尽快吃完；筷子碰过的食品不要剩下。只要食物的味道和气味一变，就应该丢掉。在这一点上，我甚至认为应该把“心疼可惜很危险”当作标语宣传。

还有一点需要告诉大家的是，有一种谣言称“便利店盒饭还有大厂家生产的面包不容易腐坏、不容易生霉，是因为里面加入了有害的防腐剂和防霉剂”，但这完全是误会。

食品装配机的生产线和家庭厨房在杀菌级别上有天壤之别。装配机内的空气也经过了过滤，接近于无菌状态。细菌的数量和霉的孢子本身就很少，因此才不易腐坏、不易生霉。气候潮湿的地方，每天都要和霉做斗争。如果大家真的很担心吃到致癌物质，不如先从家庭内部的食品处理开始做起。

但如果过于敏感，患癌风险又会因为压力太大而提高。大家先从多吃未腐败的新鲜食品，不剩余食材开始做起如何呢？

关于癌症，目前根据癌症种类确立的重点疗法中，有些的确具有惊人的疗效，但这并不意味着所有癌症都能被治愈。因此，目前我们应当着力于预防。尤其是按照“炎症—化生—腺癌连续性假说”，避免慢性炎症才是最好的癌症预防。

如果介意致癌物质，那么距离我们最近，又意外地容易被忽视的就是霉菌毒素。应对细菌和霉菌的基本守则是：首先是不产生（手、容器和器具要杀菌，食材要彻底加热）；其次是不增加（不放置于室温下，长期保存的食品不要减盐减醋）；尽可能不剩余食材（一旦变质就要处理掉）。

环境和生活习惯也会影响癌症的种类。有一个很有趣的研究，能够作为环境对癌症发症的影响的佐证。研究显示，日本人如果迁居到夏威夷，患胃癌的风险就会降低。

但与此同时，患前列腺癌、乳腺癌、结肠癌（大肠癌的一种）的风险会提高。这恐怕是因为，移居者的包括饮食习惯在内的生活习惯，从重盐的日式习惯转变为重油的欧美式习惯的缘故。

归根究底，和人们常说的养生方式一样——压力不要太大、不要烟草、不要暴饮暴食、营养要均衡、吃东西不要应付了事。虽然听起来朴素，但这却是不损伤基因的诀窍。

[1] 中国一般称之为“3·11日本地震”。

[2] 指托马斯·亨特·摩尔根（1866—1945），美国生物学家，被誉为“遗传学之父”。

[3] 指向学校或餐馆提供煮熟的成品米饭的企业。