肥胖与胰腺癌的联系假设机制

有人提出了几种机制来解释肥胖增加的癌症风险，包括炎症、胰岛素抵抗、循环脂质、细胞因子和微生物群的变化。慢性炎症是许多癌症（如食管腺癌、胃癌、结直肠癌和肝细胞癌）已知的一个主要危险因素。慢性胰腺炎也是胰腺癌的一个主要危险因素。肥胖的标志是脂肪组织炎症，它可以引起胰腺癌。通过促炎细胞因子的分泌促进癌症的生长。脂肪组织包含（前）脂肪细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和干/祖细胞，其中许多细胞可释放多种促炎细胞因子，例如TNF-α、TGF-β、IL-6和瘦素。这些因素反过来会刺激癌细胞的增殖。最近，癌症相关脂肪细胞在乳腺癌的发病机制中得到了关注。Dirat等研究表明，乳腺癌会诱导癌周脂肪细胞（称为癌症相关脂肪细胞）分泌促炎因子，从而诱发更具攻击性的乳腺癌细胞。脂肪组织的促炎细胞因子升高，提示肥胖诱导的脂肪组织炎症在胰腺癌发展中的重要作用。

人们对肠道微生物在肥胖中的作用非常感兴趣。据推测，肠道微生物有助于调节能量平衡、脂肪储存，并可能在肥胖中发挥作用。肥胖与肠道微生物群组成改变、微生物多样性降低和基因丰富度降低有关。

在遗传易感KrasG12D小鼠的小肠中，高脂肪饮食（HFD）促进肿瘤生长，而不是肥胖。但也发现试验小鼠也可在非HFD的喂养下发生肿瘤。此外，抗生素治疗完全阻止了HFD诱导的肿瘤进展。这些发现表明，微生物群的变化在致癌作用中起着关键作用，肿瘤的发生可能在遗传易感性个体间传播。(www.xing528.com)

肥胖还常常与胰岛素抵抗和2型糖尿病有关，胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平升高。糖尿病与癌症风险增加有关，流行病学研究表明，空腹血糖每增加10 mg/m L，胰腺癌的发病率就会增加14%。胰岛素/IGF-1信号的增加也会导致癌症，如尤因肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和肺癌。表达量与糖尿病的发病率有关。在许多癌症中，胰岛素受体（IR）和胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）的sion水平均升高。IR和IGF-1R具有显著的序列同源性，可以作为结合IGF-1和IGF-2的异二聚体发挥作用。这些途径的过度激活可激活Ras/ERK途径并导致细胞分裂增加。IGF-1通路还可以刺激PI3K/AKT/mTOR通路，刺激细胞增殖，抑制细胞凋亡。另外，IGF-1的过度激活可进一步下调PTEN（phosphatase and tensin homolog an chromosome ten，10号染色体上的磷酸酶和张力蛋白同原物，具有磷酸酶活性的抑癌基因）等细胞周期肿瘤抑制因子。

抗糖尿病药物在降低胰腺癌发生风险和延长胰腺癌患者生存率方面具有巨大潜力。二甲双胍是一种广泛应用的口服糖尿病药物，降低了血清胰岛素和IGF-1水平，在分子水平上，通过抑制作用间接抑制AMPK途径。在氧化磷酸化过程中对线粒体电子传递链的复合物Ⅰ进行检测。体外研究表明二甲双胍抑制胰腺癌细胞生长并下调mTOR/Sp6的表达水平。