口腔生态失衡引发胰腺癌

人体自然地被大量不同共生微生物物种所定植，处于相对稳定的平衡状态。当这个微生物群落在身体的任何部位发生失调时，它与先天免疫系统相互作用，导致局部或系统的健康状况不佳。研究表明，细菌能够显著影响免疫系统的特定细胞，导致许多疾病的发生，包括肿瘤反应。在多种不同类型的疾病中，胰腺癌是主要的致命性疾病，最近被证明与某些口腔细菌种类的增加或减少有关。这些发现为更广泛的认知和更具体的调查研究开辟了道路，以更好地了解未来可能的治疗和预防。

口腔生态失调是口腔或全身健康状况不佳的常见问题。口腔病原体可以通过局部、口腔血液循环传播到远处的身体器官，或通过胃肠道进入全身循环。一旦口腔病原体到达一个器官，它们会改变免疫反应，刺激炎症介质的释放，从而导致疾病。最近的研究报告了口腔生态失调与胰腺和肝脏疾病风险增加之间的关系，并提供了疾病器官中存在口腔病原体的证据。微生物群落对人类健康的深刻影响，为精确研究和清楚理解包括癌症在内的许多疾病的机制提供了广阔的领域。口腔微生物群是健康状况的一个重要因素，该群体的生态不平衡与口腔和全身疾病有关。存在一定数量的口腔细菌，特别是人牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）。越来越多的研究将口腔微生物群的组成作为多种疾病的一种简单诊断方法，包括胰腺和肝脏病理。此外，治疗工作还涉及为治疗上述疾病和其他不同疾病而招募微生物群。进一步的研究需要确认和澄清口腔微生物群在增强胰腺和肝脏疾病中的作用。想要改善治疗方式需要付出更多的努力，特别是在微生物群工程和口腔微生物群移植方面。

口腔微生物群是指由细菌、真菌、病毒和古细菌组成的高度多样和复杂的生态系统。这些生物体以相对稳定的平衡自然地在健康的口腔中定居，包括700多种不同的细菌、100种真菌以及大量的病毒种群。这些微生物以生物膜的形式栖息在口腔硬组织和软组织的生态龛中。不同的微生物种类喜欢栖息在具有不同表面结构和功能的特定生态位。口腔细菌包括需氧、厌氧或兼性厌氧细菌，带有梭杆菌、面纱菌和链球菌属，以及大量的物种，尚未通过下一代测序技术培养和鉴定。

虽然口腔细菌在人类健康和疾病中的作用越来越具有特征性，但口腔病毒组和真菌生物群的作用在很大程度上仍然没有特征。最常见的口腔真菌是念珠菌，当口腔念珠菌病发生时会引起口腔念珠菌病。常见的口腔病毒包括疱疹病毒，如单纯疱疹病毒-1（HSV-1）、巨细胞病毒（CMV）和爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV），并被认为与牙周炎有关。

人体在不同的区域内有不同的微生物群，这对维持体内平衡很重要。只要这些微生物在适当的位置和功能上保持平衡，它们就有利于身体健康。微生物群的好处包括消化过程中的支持、维生素B和K的合成、预防病原菌定植和更好的免疫治疗结果。许多证据表明口腔微生物在平衡健康状况中的作用，包括免疫反应、致癌、代谢活动和营养消化。

微生物平衡是由宿主的免疫系统保持的，它抑制这些生物体在局部组织内的入侵。在口腔内，微生物的平衡通过几种降低其浓度的机制来维持。这包括上皮内衬细胞和唾液分泌的持续脱落，例如免疫球蛋白IgM、IgG和IgA。此外，唾液、组氨酸、乳铁蛋白和溶菌酶中所含的凝集素可防止微生物损伤。

此外，大多数口腔疱疹病毒是噬菌体，有助于维持细菌平衡。噬菌体中的大多数是尾病毒科的一部分：丝状病毒科（siphoviridae，公认为溶源性）、肌病毒科（myoviridae，有时为溶源性）和足病毒科（podoviridae，大多为溶源性）。然而，应当考虑到，属于口腔的病毒群落可以在很大程度上其改变与宿主的性别有关。相反，唾液也是蛋白质、糖蛋白和其他维持微生物生态的营养物质的重要来源。

细菌水平的增加或减少是健康/不健康微生物表现的生物标志物。众所周知，口腔病毒群落能在宿主体内引起严重的免疫反应。因此可以推测，它们在保持口腔免疫力和疾病上升方面具有关键作用。

（一）口腔微生物与胰腺癌

生态失调指的是体内或体内的微生物适应不良或不平衡，导致健康状况不佳。由于口腔被认为是人体的主要入口，因此居住在该生态位内的微生物群极有可能扩展到各个身体区域。当口腔细菌发生生态失调时，它们会致病，并会损坏口腔黏膜，并将其用作到达血流的通道。口腔细菌是否迁移和移植至遥远的患病身体部位或相同的克隆起源在其他身体部位，仍不清楚。关于口腔细菌在体内的潜在传播，一些研究人员建议细菌通过吞咽或血液循环系统在口腔内持续迁移。此后，系统性地，这些病原体产生大量的炎性介质，并改变机体的免疫反应。免疫系统释放的炎症介质包括激活的补体产物C3a、IL-6和急性期反应物分泌磷脂酶A2（secreted phospholipase A2，sPLA2），因此该过程可促进某些系统性疾病，包括心血管疾病、糖尿病、代谢综合征和远处部位的器官脓肿。

根据这些观点，最近的研究假设，通过细菌传播，口腔生态失调与胰腺癌（PC）风险之间存在相关性。

胰腺癌是一种主要的致命性恶性疾病，在全球癌症相关死亡率中占据第四位。该病的高死亡率归因于与早期诊断相关的困难以及由耐药肿瘤引起的有效治疗不足。另外，PC有向局部淋巴结和远处器官扩散和转移的倾向。这些因素都将5年生存率限制在5%以下。

许多众所周知的导致PC的危险因素有酒精消费、慢性胰腺炎、基因突变、环境危害和吸烟。吸烟是胰腺腺癌的主要病因，约25%的病例归因于吸烟。PC风险的增加也与10年以上的长期2型糖尿病有关。此外，最近糖尿病的发病可能是PC的一个初始指标。许多以前的研究报道PC风险增加与BMI增加之间相关。其他研究表明，肝硬化患者似乎具有较高的PC风险。(www.xing528.com)

（二）口腔微生物与胰腺癌（PC）的病理生理学和生态失调

1.PC的病理生理学　慢性胰腺炎是一种先于PC的炎症性疾病，其特征是胰腺分泌实质的进行性纤维化破坏。无论疾病的危险因素如何，致病过程通常包括炎症、胰管阻塞或坏死/凋亡。这些累积过程随后扭曲了胰腺小叶的形态，改变了胰岛的排列，使胰管变形。这些不可逆的结构改变损害内分泌和外分泌胰腺功能，最终导致肿瘤。一般来说，疾病流行在很大程度上反映了文化和地理。

2.PC与口腔生态失调的关系　口腔环境平衡在口腔健康中起着至关重要的作用，当口腔生态失调时，可能会导致龋齿和牙周病等口腔疾病发生。

最近多项流行病学调查发现，与口腔健康状况不佳相关的PC风险也增加。由于口腔健康状况受到口腔微生物平衡和活动的严格影响，研究人员假设，PC风险与口腔健康状况之间的这种联系可能源于口腔细菌状况。先前的研究已经证明存在血清抗体水平升高，如选择口腔病原体牙龈卟啉单胞菌，伴有PC的风险增高2倍。

为了解决这一问题，使用高通量基因组测序对口腔细菌样本进行直接评估。结果表明，特定的革兰阴性口腔细菌可使PC的风险增加3倍。研究还发现这些细菌存在于人体胰管中。类似地，最近的队列研究报道，对于多种口腔细菌，在具有更大循环抗体的个体，患PC的风险更大。在Michaud等于2013年进行的一项研究中，与健康志愿者相比，患有PC的405例患者的抗牙龈杆菌和放线共生放线杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）ATTC 53978抗体水平更高。

虽然PC和口腔细菌之间的直接关系尚未确定，但有与循环抗体相关的牙周疾病史的患者，针对特定的口腔致病细菌，被证明人牙龈卟啉单胞菌和放线共生放线杆菌伴随着PC的风险增加，可引发牙周疾病和随后的牙齿脱落。一些研究认为，这种情况伴随着PC的风险增加。

随着牙周病原菌牙龈假单胞菌和放线菌的携带，PC风险增加。先前的研究发现，牙龈假单胞菌可以通过细胞因子和受体降解侵入宿主免疫系统并破坏信号通路。此外，研究人员最近证明，牙龈假单胞菌和放线菌都能够启动TLR信号通路，并且TLR激活是动物模型中PC的关键启动子。

Barton等的一项研究证明PC患者主要受到细胞周期控制器p53的特定突变的影响，该突变与精氨酸的丢失有关。

一个可能的解释来自最近的一项研究，该研究表明细菌肽基精氨酸脱氨酶（peptidyl arginine deaminase，PAD）在PC患者中是如何导致这种突变的。牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、中间普雷沃菌（Prevotella intermedia）、福赛斯坦纳菌（Tannerella forsythia）和齿密螺旋体（Treponema denticola）已被证实具有PAD酶；其活性可与p53Arg72前等位基因的修饰有关，p53Arg72前等位基因被认为是PC病例的危险因素。

另外，大量的梭杆菌及其钩端杆菌属与低PC风险相关。然而，其他梭杆菌属（alloprevotella）可能伴有PC风险。作为一种机会性病原体，瘦肉杆菌（Leptotrichia）可引起许多传染病，包括牙周炎、骨髓炎、菌血症、肺炎、肺脓肿和心内膜炎。这些细菌引起免疫应答，导致这种细菌类型的血清抗体水平升高。一些人认为，预防PC与这些细菌引起的免疫反应有关。表28-1总结了各种口腔细菌的数量及其与PC风险的关系。

表28-1　常见口腔细菌及其相关胰腺癌风险

Swidsinski等对钙化性胰腺炎患者进行了一项研究，采用荧光原位杂交。他们发现胰腺导管中存在由不同类型口腔细菌组成的致密多菌种细菌生物膜。这些细菌也在阿尔茨海默病患者的大脑、食管远端组织、动脉粥样硬化斑块和胎儿-胎盘中发现。口腔细菌是否迁移和殖民遥远的患病部位或相同的克隆起源通常在其他部位发现，仍不清楚。关于口腔细菌在体内的潜在传播，一些研究人员认为细菌通过吞咽或口腔内的血液循环系统持续迁移。需要进一步的研究来明确这种相关性，并阐明免疫系统在PC中的作用。