肠道微生物的代谢物及其作用

显然，微生物是新陈代谢调节的关键调节器。大量研究证实了肠道微生物群产生的代谢物对肠道和系统内稳态的影响。微生物代谢物在多种生物学和病理过程中发挥着重要作用，包括翻译、基因调控、抗应激和细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤发育和侵袭性，如结直肠和乳腺癌所示。作为各种疾病的危险因素，肥胖确实会导致严重的社会和心理后果，肥胖相关的肠道微生物群失调会对肥胖相关的癌症（包括PDAC）产生影响。较低的细菌多样性和细菌基因表达的改变被认为是肥胖发病的主要因素。尽管关于肥胖、肠道微生物群和PDAC的研究很少，但在其他研究中已经阐明了机制，包括异常微生物代谢有助于产生致癌代谢物。饮食引起的肥胖（diet-induced obesity，DIO）通过增加脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）的生成来改变肠道微生物群，脱氧胆酸是一种已知会导致DNA损伤的肠道细菌代谢产物。肠道微生物产生的代谢物通过作用于胰腺细胞或其他细胞的代谢物传感受体将生态失调与PDAC进展联系起来的可能性值得进一步实验和探索。

在侵袭性PDAC形成过程中，肿瘤性K-ras伴下游效应物活化不足。环境或外在因素，包括炎症、代谢、营养或额外的基因突变也是必需的。肠道微生物群的变化是与肥胖相关的K-ras的“上游”因素之一，可以增强或调节下游信号。其他癌症模型的证据已经证实，高脂肪饮食导致的失调加速了K-ras驱动的肠道肿瘤发生。(www.xing528.com)

令人惊讶的是，肿瘤内的微生物群可以赋予PDAC患者吉西他滨耐药性。胞苷脱氨酶（cytidine deaminase，CDD）是一种维持细胞嘧啶池的酶，参与核酸代谢。值得注意的是，某些经常表达CDD的微生物能够将吉西他滨（2′，2′-二氟脱氧胞苷）转化为其非活性代谢产物2′，2′-二氟脱氧尿苷。Geller及其同事使用了小鼠模型和PDAC人体组织样本，表明肿瘤内γ变形杆菌类的存在是诱导对吉西他滨耐药的原因，并且这种作用被抗生素的使用所消除。当将表达CDD的大肠埃希菌注射到肿瘤小鼠体内时，研究人员发现吉西他滨的疗效显著受损。此外，PDAC细胞在受到猪支原体污染的培养基中培养，对吉西他滨完全耐药。