肠道微生物阻止癌症免疫—重要发现

肠道微生物群的促肿瘤作用似乎与其通过肿瘤微环境（tumor micro-environment，TME）对免疫反应施加影响的能力有关，使其对癌症更具耐受性。免疫耐受机制是有效抗肿瘤免疫治疗的主要障碍。Pushalkar发现肠道和胰腺内的特定微生物有助于建立自发小鼠模型中的免疫抑制PDAC肿瘤微环境，增强癌症进展和免疫疗法抵抗力。模型中的细菌消融术显示抗肿瘤作用，并且可以通过从含PDAC的KPC小鼠转移粪便来逆转或消除，但当转移来自非PDAC对照组时没有发现差异。因此，这些实验数据为肠道微生物群的调节提供了强有力的临床前证据，肿瘤微生物群可以使免疫难治性癌症敏感，并将其转化为反应更灵敏的癌症。由于细菌消融术上调了PD-1的表达，在局部晚期PDAC患者切除术前使用抗生素和帕博利珠单抗联合基于检查点的免疫治疗的临床试验起，这些想法已经开始传播，并为微生物群科学的明确治疗应用创造了新的可能性。

从机制上讲，PDAC中的微生物在单核细胞中差异地激活选择性TLR，然后产生免疫耐受性。TLR是模式识别受体（pattern-recognition receptor，PRR）中公认的家族，是一类与病原体相关的分子模式受体，通过PDAC的先天性和适应性免疫抑制，在微生物感染的免疫应答中起到一定的作用，促进肿瘤发生。PRR存在于大多数免疫细胞中，可以结合一系列微生物相关分子模式（microbeassociated molecular pattern，MAMP，如LPS），以及死亡细胞和无菌炎症的副产物，称为DAMP（损伤相关分子模式）。结合后，TLR-DAMP复合物招募髓样分化因子88（myeloiddifferentiationfactor88，MyD88）或β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）衔接分子作为信号转导子，激活信号通路，如NF-κB和MAPK。TLR的原癌作用可以通过抑制NF-κB或MAPK通路来逆转。Miller等发现TLR-4和TLR-7在PDAC微环境中表达上调，TLR-4/MyD88等TLR信号在胰腺肿瘤中起重要作用。此外，动物研究表明，TLR的激活可引起胰腺炎，并与K-ras协同作用，显著促进胰腺癌的发生。

使用抗生素进行肠道微生物群消融术确实会影响TME中的免疫表型，即免疫原性重编程或重塑，然后通过诱导抗肿瘤T细胞活化、增强免疫监测和提高对恶性肿瘤免疫治疗的敏感性来抑制肿瘤生长。在小鼠模型中，TME的免疫原性重编程显示（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）减少，M1巨噬细胞极化增加，促进CD4＋T细胞的Th1分化和CD8＋T细胞的活化。所有的变化都有利于抗肿瘤的疗效。在肿瘤微环境中，促肿瘤T细胞和抗肿瘤T细胞之间存在平衡。Th1型细胞因子γ干扰素具有抗肿瘤作用，而Th2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-10和Th17细胞具有促肿瘤作用。具体来说，在胰腺癌小鼠模型中，肠道微生物群消失后，产生γ干扰素的T细胞Th1显著增加，并相应减少产生IL-17和IL-10的T细胞。这一结果与之前的结论一致，TME中高Th1/Th2比率与PDAC患者生存率的提高有关。(www.xing528.com)

其他研究阐明了微生物群变化对系统治疗产生可变反应的免疫机制。某些小RNA是先天性和适应性免疫反应的关键调节因子，这些免疫相关的小RNA由细胞分泌，然后转移到胰腺组织以改变基因表达。它们能调节宿主对病原体的反应，反之亦然，病原体也能调节小RNA的表达。