肠道微生物对胰腺导管腺癌的影响

肠道微生物群是由100万亿种微生物和人体最大的微生物群落组成的复杂而微妙的生态系统，保护人体免受感染，帮助消化，调节肠道激素分泌和免疫系统。肠道微生物群的紊乱可能导致病理学，特别是与代谢和自身免疫相关的疾病。最近，一些研究也揭示了微生物群与致癌作用的相关性。其中研究最好的是肠道微生物群与结直肠癌的关系。肠道细菌是分解胰腺分泌的水解酶所必需的；另外，胰液的抗菌活性可以保护胰腺免受逆行感染，有助于肠道菌群的独特性。然而，肠道微生物可以通过循环系统或胆管/胰管（转导传递）到达胰腺，这可能为胰腺癌潜在的病因作用奠定基础。在PDAC小鼠模型中，通过口服抗生素去除肠道微生物群抑制肿瘤生长和转移负荷，同时在肿瘤环境中激活抗肿瘤免疫，这表明这种组合值得后续研究。除了以幽门螺杆菌为代表的胃肠道微生物群外，许多研究表明HBV和杆菌与PDAC风险增加有重要关系。

（一）幽门螺杆菌

研究人员才刚刚开始探索幽门螺杆菌是PDAC的一个起源，以及它在操纵宿主免疫反应中的作用。迄今为止，大多数研究，包括病例对照研究、前瞻性队列研究和荟萃分析，都证实幽门螺杆菌感染与PDAC风险增加有关。然而，一些研究发现两者之间没有关系，一些研究甚至得出了相反的结论。解决这些不一致和矛盾的联系的困难之一是如何排除混淆因素。

PDAC患者和健康对照者比较血清中幽门螺杆菌IgG抗体水平，研究者发现幽门螺旋杆菌IgG水平在PDAC更高。表达细胞毒素相关基因A（cytotoxin associated gene A，CAG-A）的幽门螺杆菌菌株与胃炎和溃疡相关，并促进胃癌的恶性转化。PDAC中幽门螺杆菌抗体阳性的病例研究显示与Cag-A状态相关的复杂结果，我们认为在PDAC微生物群研究中，幽门螺杆菌和Cag-A占优势。一项研究提出，包括ABO血型在内的因素也可能参与这一复杂的过程，而最近的一项荟萃分析显示，Cag-a阴性的幽门螺杆菌菌株的风险显著增加，其正相关因素包括PDAC中的非O血型和吸烟状态。

幽门螺杆菌通过直接损伤胃黏膜引起胃损伤，其DNA可在感染的胃窦和胃体组织中检测到。然而，在慢性胰腺炎和PDAC中，用聚合酶链反应检测不到幽门螺杆菌DNA在胰液或组织中的表达，这可能表明幽门螺杆菌不能直接诱发胰腺癌。可能的间接机制包括炎症和免疫逃逸。暴露于致癌亚硝胺也是一个潜在的机制。更具体地说，十二指肠溃疡患者的亚硝胺水平低于以低酸度为特征的胃溃疡，这可能解释PDAC风险与胃溃疡而不是与十二指肠溃疡呈正相关。

（二）HBV和丙型肝炎病毒（HCV）(www.xing528.com)

HBV和HCV是导致肝炎和肝细胞癌（HCC）的肝营养不良病毒。然而，HBV/HCV感染并不局限于肝脏；这些病毒可以在肝外组织中检测到，包括胰腺，可能在肝外恶性肿瘤的发生或发展中起到作用，包括PDAC。具体而言，研究者检测了胰腺腺泡细胞胞浆中的HBsAg和HBcAg，且慢性HBV感染者伴有血清和尿液中的胰腺酶水平部分升高。HBV感染患者的胰液中也观察到HBsAg，并与慢性胰腺炎的发生有关，这表明HBV相关的胰腺炎可能是PDAC的前体。慢性HBV感染患者胰腺外分泌功能受损的临床观察支持这一假设。PDAC风险与HBV感染，特别是长期持续感染、慢性/非活性HBsAg携带者和隐性感染之间的正相关性得到了荟萃分析得出的一致结论的支持。最显著的是，除了感染PDAC患者的肿瘤和非肿瘤胰腺组织外，HBV还能复制。根据揭示HBV的研究，HBV和PDAC之间的关联在病毒DNA负载较高的患者中被发现（HBV DNA＞300拷贝/mL）。HBV感染患者的胰腺组织和胰腺转移到肝脏的HBV DNA整合已经得到证实。Wei等发现PDAC患者HBV感染可提高同步肝转移的发生率，这种情况可作为一种独立的预后因素。然而，一些研究得出了关于HBV、HCV和PDAC之间关系相互矛盾的结论。

胰腺和肝脏在胚胎早期和胎儿生长方面具有相似的特征，在PDAC和HCC中有一些共同的调节途径。HBV或HCV致癌的可能机制包括诱导炎症和改变组织黏滞弹性、感染细胞中的DNA整合延迟HBV/HCV包含细胞的宿主免疫系统的清除，通过HBV X蛋白（HBX）调节PI3K/AKT信号通路。另外一个关键发现是，暴露于HBV后，糖尿病患者PDAC风险显著增加，HBV/HCV感染的发生率较高，这一联系得到了组织学水平的胰岛细胞中HBsAg和HBcAg的强表达支持。然而，胰腺癌细胞的HBV复制水平较低，因此有关HBV在PDAC中潜在作用的分子证据仍然有限。尽管如此，现有文献支持PDAC中HBV感染的潜在病因和致癌作用。如果这些发现得到证实，将为PDAC的病因和治疗带来新的见解，并提醒临床医师在HBV感染患者化疗期间预防HBV再活化。

（三）其他

胆汁是一种富含油脂的无菌肝胆液，胆汁液中的微生物定植被定义为杆菌。在一项基于PDAC患者的研究中，前川等通过基因序列分析，研究了胆汁样品中细菌的存在，结果表明肠杆菌和肠球菌是主要的微生物。与正常人相比，PDAC和慢性胰腺炎患者血清中抗粪肠球菌荚膜多糖（CPS）抗体水平升高，这可能表明粪肠球菌（E.faecalis）感染与胰腺炎相关PDAC的进展有关。大肠埃希菌（E.coli）是一种众所周知的肠道微生物，尽管在肠道中的数量比其他物种的数量要多出大约一千到一个。Serra等发现胰头癌（Carcinoma of head pancreas，PHC）与杆菌呈强正相关，大肠埃希菌和假单胞菌是最常见的微生物，与PHC呈负相关。输血传播病毒（TTV）被认为是肝营养不良和急性肝炎的可能原因。然而，它也在胰腺中被发现。临床医师报告了一例胰腺癌和TTV感染病例，这表明需要进一步研究。