肠道微生物致癌机制研究新进展-肠道微生物与消化系统疾病

与其他致癌因素的研究相比，近年来对微生物致癌机制的研究方兴未艾，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国免疫学家James P.Allison和日本免疫学家Tasuku Honjo，以表彰两位在肿瘤免疫领域做出的贡献。一时间，“肿瘤免疫治疗”成了最热的词汇。免疫系统是控制肿瘤的主导力量，免疫监视功能低下可导致肿瘤发生、发展。近年来研究表明，肠道微生物同样参与了肿瘤的发生，影响免疫治疗的效果。2018年Science上的一项重大发现就是将肿瘤免疫和肠道微生物两大热点进行了关联，揭示了肠道微生物通过胆汁酸调节肝脏CXCL16的表达，召集NKT细胞发挥肿瘤抑制作用。到底怎么对肿瘤免疫和肠道微生物进行结合呢？

1.杀死肠道微生物，肝癌被抑制　给MYC基因突变（肿瘤模型）的小鼠喂食抗生素混合物（ABX），发现肝脏肿瘤变小。此外作者又另外构建了皮下肿瘤模型、脾内肿瘤模型、尾静脉肿瘤模型这3种模型，实验结果均表明抗生素ABX能够选择性地抑制肿瘤生长。

2.肝癌细胞被抑制增殖前，发现肝脏中NKT细胞数量增加　到底是什么因子在起作用，导致肿瘤被抑制。进一步研发发现，肝脏中的B细胞、CD4阳性T细胞NK细胞、T细胞、G-MDSC细胞均没有显著增加，而NKT细胞的数量增加显著。

3.证明抗生素ABX通过NKT发挥肝脏肿瘤抑制作用　研究证明NKT细胞可以抑制CD1d（人类多种抗原提呈细胞表面表达的糖蛋白家族成员之一，参与提呈脂类抗原给T细胞）阳性表达的肿瘤细胞。实验也证明了如果敲掉CD1d或者NKT细胞上的CXCR6，则无法抑制肿瘤细胞的增殖和转移情况。因此证实了抗生素ABX通过NKT发挥肝脏肿瘤抑制作用。

4.分子机制：胆汁酸（bile acid）/CXCL16/CXCR6调控了NKT细胞在肝脏中的富集　CXCR6对NKT在肝脏聚集、生存具有重要作用，然而作者发现ABX并不改变NKT表面CXCR6的表达量。肝脏中NKT细胞数增多，那么变化应该出现在配体上。所以作者对ABX处理过的小鼠肝脏中的CXCL16含量进行了检测，发现CXCL16含量显著增加。使用CXCL16能使肝脏NKT增加，至此：ABX促进LCEC表达CXCL16，CXCL16将NKT召集到肝脏发挥抑瘤作用。(www.xing528.com)

5.微生物-胆汁酸代谢与肿瘤　结果肝脏中的NKT细胞数量显著积累增加，暗示胆汁酸参与免疫细胞的调节。检测ABX对肝脏胆汁酸水平的影响发现，ABX能提高初级胆汁酸，减低次级胆汁酸。初级胆汁酸促进CXCL16的表达，次级胆汁酸抑制，证实了胆汁酸/CXCL16/CXCR6调控NKT细胞在肝脏中的富集的假说。

抗生素ABX是由3种抗生素组成：万古霉素、新霉素、复方亚胺硫霉素。万古霉素是革兰阳性细菌的抑制剂，革兰阳性菌能够在胆汁酸的加工过程中起到非常重要的作用。进一步通过16S r DNA扩增子测序发现万古霉素能够降低梭菌属，而这种梭菌参与次级胆汁酸的形成。所以最终就形成了这样的假说：Clostridium被杀死→初级胆汁酸积累→促进了肝脏CXCL16表达→NKT细胞被招募→肝癌细胞被杀死或者转移被抑制。所以肠道微生物在肝脏方面有促进肝癌细胞增殖和转移的作用（图27-1，见彩图）。

6.与临床结合，扩大研究意义　上面所有的研究都是在小鼠身上做的，所以为了进一步扩大研究意义，作者又对临床患者进行了分析，同样发现初级胆汁酸水平与CXCL16表达正相关，次级胆汁酸水平与CXCL16表达负相关，初级/次级胆汁酸比例与CXCL16表达正相关。解析了细菌影响肝脏免疫反应的完整机制，即肠道微生物利用胆汁酸作为信号分子调控NKT细胞反应，从而对肝脏肿瘤产生影响。