胆汁酸肠肝循环破坏影响肝细胞癌发展

肠肝循环指胆汁酸随胆汁进入肠道后，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。肠肝循环主要包括4个步骤：①以胆固醇为原料合成初级游离胆汁酸即胆酸和鹅脱氧胆酸，两者再与甘氨酸或牛磺酸结合生成初级结合胆汁酸，以胆汁酸钠盐或钾盐的形式随胆汁入肠。②进入肠道的初级胆汁酸在发挥促进脂类物质的消化吸收后，在回肠和结肠上段，由肠道细菌酶催化胆汁酸的去结合反应和脱7α-羟基作用，生成次级胆汁酸。即脱氧胆酸和石胆酸。③重吸收的胆汁酸经门静脉重新入肝。

1.肠道功能异常和内毒素血症　肠肝循环出现异常，肠道内胆汁酸减少或肠肝循环障碍均可诱发小肠细菌过度生长，导致肠道功能出现异常和内毒素血症。研究表明，HCC特别是合并肝硬化患者体内，由于胆汁酸贮存功能障碍，血清中胆汁酸浓度增高，导致尿中硫酸化胆汁酸的排出量也随之升高。法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）主要表达在肝脏、小肠等，FXR在保持胆酸代谢的平衡和防止BA介导的肝脏毒性方面具有重要功能，FXR调控参与BA合成、运输、结合反应和解毒等代谢过程的各种基因的表达，初级胆汁酸和次级胆汁酸均可有效地激活FXR，激活的FXR可有效抑制限速酶Cyp7A1基因的表达，FXR还可以通过刺激肝细胞内成纤维细胞生长因子-19（Fibroblast growth factor 19，FGF-19）的分泌来间接抑制Cyp7A1基因的表达。FXR被胆酸激活后可抑制胆酸的重新合成，持续高水平的胆酸会导致肝脏中毒性损伤，在损伤修复过程中，肝脏实质和间质的异常增殖和炎症反应是最终导致肿瘤发生的重要原因，KC所分泌的促炎细胞因子（如IL-6、TNFα等）的表达，为肿瘤的生成提供细胞环境。当BA累积到一定浓度时，它们通过EF-G（elongation factor G，延伸因子-G）受体诱导HSC的增生，激活的HSC能产生大量的细胞外基质促使肝纤维化的发生，还可诱导肿瘤性肝细胞的生成。

2.肠道菌群和代谢产物对胆汁酸的肠肝循环的破坏作用　肠道菌群的组成和变化均会影响BA的代谢产物。如双歧杆菌和乳酸菌中的胆盐水解酶也会分解初级胆汁酸质，7α脱羟酶则会将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，在调节炎症信号和免疫方面起着关键作用。LPS与胆固醇的作用相辅相成，LPS-NF-κB信号通路可增加细胞内胆固醇的积累。胆固醇的积累反过来促进LPS-NF-κB诱导的炎症效应，提示炎症和胆固醇代谢的积极正反馈。(www.xing528.com)

3.肠道菌群失调　是肠肝循环紊乱的重要因素，对BA肠肝循环最大的影响是次级胆汁酸含量增加并排出困难。如在肠道菌群失调的情况下，特别是产气荚膜梭菌属的增多，可直接导致血清脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）水平升高。有研究发现，抑制初级胆汁酸7α-脱羟基进程、抑制DCA的形成，可显著减少小鼠肝癌的发病率。对于造成这种现象的原因，有研究认为是由于DCA通过延缓HSC衰老速度，同时通过前列腺素E2依赖机制抑制抗肿瘤免疫细胞的功能。在肠道菌群失调时，结肠的革兰阳性细菌（如梭菌）会将初级胆汁酸代谢成次级胆汁酸，次级胆汁酸抑制肝窦内皮细胞的活化，HCC的发生、发展明显增速。但初级胆汁酸则促进肝窦内皮细胞产生CXCL16，从而为肝内NKT（natural killer T，自然杀伤T）细胞的合成提供了强有力的刺激，肝内NK T细胞产生大量INF-γ，具有抗肿瘤作用。也有研究发现，梭菌Clostridium coccoides和Clostridium leptum是促进初级胆汁酸水解为次级胆汁酸的重要菌类，次级胆汁酸直接影响免疫球蛋白含量，通过天然菌类提取物抑制这两类菌类的功能后，SD大鼠出现癌症的风险明显降低。