肝细胞功能改变与消化系统疾病

（一）库普弗细胞

KC（Kupffer cell，库普弗细胞）约占肝细胞总数的15%，是单核吞噬细胞系统中首先接触免疫反应、感染或有毒物质的细胞，是重要的清除微生物、内毒素、退化细胞、免疫复合物和各种血液传播粒子的清除剂。同样的，KC在提呈抗原、调节肝脏免疫系统中发挥重要作用，并积极参与对病毒和肿瘤细胞的防御，KC活化被认为是一种可能的抗肿瘤机制。KC是对抗HCC发生、发展的重要的非实质细胞。

目前认为，KC抗瘤作用主要通过以下两种方式实现。

1.直接杀伤作用　KC释放TNF-α和诱导型一氧化氮（inducible nitric oxide synthase，iNO）来诱导细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）、诱导癌细胞凋亡、吞噬癌细胞等。

2.免疫调节作用　KC能产生IL-12，刺激NK产生IFN-γ和活化的NK T细胞，从而获得较强的抗肿瘤细胞毒性细胞。

KC表达与凋亡机制相关的特异性受体和配体，对凋亡小体具有旺盛的吞噬活性，可作为调节肝细胞和T淋巴细胞程序性细胞死亡的调节因子。Sun等对大鼠做敲除KC自噬基因处理后，发现HCC进展速度在这类基因缺陷大鼠中的速度明显快于正常组，在自噬缺陷的巨噬细胞中，线粒体活性氧簇（ROS）通过增强NF-κB相关途径增加IL-1α/β产生来介导炎症和纤维化促进作用。阻断线粒体ROS和阻断IL-1受体均阻止了在癌前期阶段由自噬相关基因-5敲低引起的纤维化、炎症和肿瘤发生。LPS激活的KC还能产生IL-6，刺激肝细胞产生急性时相蛋白，补体成分通过Fcγ受体Ⅱ刺激KC并增强其吞噬活性。(https://www.xing528.com)

（二）肝星状细胞

肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）是慢性肝病中最重要的促纤维化细胞类型。在肝损伤过程中，HSC经历了从“静止”细胞向“活化”细胞的表型转化（active hepatic stellate cell，aHSC），表现为细胞增殖、收缩、细胞外基质合成和分泌增加，基质蛋白酶活性改变和促分裂因子分泌，这些介质都可促纤维细胞和促炎细胞增殖。

在HCC的发展过程中，a HSC是形成肿瘤生长的细胞微环境的主要因素之一。HSC在慢性刺激下被激活，表达并分泌更高水平的胶原，形成厚厚的、高度交联的胶原束。这些细胞逐渐收缩，进而渗透到肝脏肿瘤的基质，定位于肿瘤窦内、纤维间隔内和纤维间隔周围。一些研究表明，人源性HCC细胞与人源性HSC共培养后，人源性HSC双向交叉作用促进人源性HCC细胞增殖、迁移，并诱导炎症反应。人源性HSC和人源性HCC细胞同时植入裸鼠皮下后，肿瘤的生长速度、坏死程度和侵袭性明显更剧烈。

aHSC产生多种细胞因子和趋化因子，可改变内环境，促进肿瘤增殖。有研究将肝癌细胞暴露于a HSC的条件培养液中，在无血清培养基中培养24/48小时。该条件培养液含有细胞因子、生长因子、细胞外基质和HSC分泌的可溶性因子。aHSC通过产生血管生成因子、调节内皮细胞和肝细胞增殖的因子以及重构细胞外基质来协助肝再生。有研究表明，在祖细胞介导的肝再生中，肝星状细胞可能通过间充质向上皮过渡的过程产生肝细胞。a HSC可分泌细胞因子，如肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF），这些因素可直接促进肝祖细胞和肝细胞的增殖，也可通过窦内皮细胞和免疫细胞间接促进。a HSC另一种主要的促癌作用是产生细胞外基质，细胞外基质在调节细胞形态、发育、迁移、增殖和细胞功能等方面发挥着重要作用，是基质金属蛋白酶及其抑制剂参与细胞外基质重构的主要功能。

aHSC在诱导血管形成方面具有重要作用。a HSC在纤维化和新的微血管形成过程中的促血管生成作用是进一步加重疾病的关键，并有助于肿瘤和基质细胞以及细胞外基质微环境的整体形成和动态调整。Yan等通过上调Gli-1基因的表达来证明HSC在HCC中诱导血管生成。而下调Gli-1表达，可消除HSC诱导的血管生成并抑制了HepG2细胞中ROS的产生与IL-6和趋化因子基质细胞衍生因子（CXCL）4受体的表达。这些发现表明Gli-1可能是预防HCC血管生成的靶标，在预防HCC进展方面具有有益作用。