益生菌与结直肠癌-肠道微生物与消化系统疾病

肠道微生物群的组成被认为是结直肠癌发展的一个重要危险因素，益生菌能够积极调节该微生物群的组成。研究表明，经常食用益生菌可以预防结直肠癌的发生。在这方面，体外和实验研究表明，一些潜在的机制负责这种抗癌作用。其机制包括肠道菌群组成的改变、微生物代谢活性的变化、存在于肠腔中的致癌化合物的结合和降解、具有抗癌活性的化合物的产生、免疫调节和改善等。此外，癌细胞的肠道屏障、宿主生理学的改变、细胞增殖的抑制和凋亡的诱导也起到重要作用。相反，很少有报告显示益生菌口服补充剂的不良影响。根据目前的证据，需要对益生菌进行更具体的研究，特别是对具有更大抗癌潜能的细菌菌株进行鉴定；对这些菌株在胃肠道中存活后的验证。对免疫低下时个体潜在的不良反应进行调查，以最终确定益生菌和益生元的剂量和使用频率。

益生菌和益生元可以极大地帮助维持健康的微生物群，并恢复有益的微生物组成。益生菌，如乳酸杆菌（L.casei，L.rhamnosus）是活菌，当食用时能提供健康益处：它们常见于酸奶、奶酪和其他乳制品。最近的研究表明，缺乏弹性蛋白酶抑制剂可能是导致炎症性肠病的原因之一。工程乳酸乳球菌的产生，产生弹性蛋白酶抑制剂，也称为肽酶抑制剂3或皮肤衍生的抗白细胞蛋白酶（skinderived antileukoproteinase，SKALP），由PI3基因编码的蛋白质；该蛋白质可减少细胞因子的产生。益生元是增强肠道微生物生长或活性的物质，通常是不消化的纤维化合物，通过消化道上部未消化，其中一些已被证明在癌症预防中起重要作用，例如植物雌激素（白藜芦醇）存在于某些浆果中，作为抗氧化剂和下调COX-2介导的炎症。纤维是许多水果和蔬菜中为人所知的益生元之一，它是由肠道细菌发酵成短链脂肪酸产生，在结肠腔中达到高水平。许多研究表明，丁酸酯是由纤维发酵产生的短链脂肪酸之一，具有抑制肿瘤的特性。在一些小鼠实验中已经观察到能抑制结直肠癌的细胞生长。由于这种效应，结直肠癌细胞上调葡萄糖的摄取，增加有氧糖酵解，从而减少氧化代谢；因此，较少的丁酸在线粒体中代谢，更多的积累在细胞核内，作为内源性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，转录相关的癌相关基因对细胞增殖的重要作用。因此，在肠道内产生丁酸盐的人群可能会增加炎症和肿瘤的发生率。

益生菌和益生元已被证明对降低结肠癌模型的体内肿瘤发病率和更好地刺激NK细胞活性起到积极作用。小鼠模型研究表明，给予糖如菊粉、寡果糖和右旋糖酐，与鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）或乳酸双歧杆菌一起可更有效地增强脾源性单核细胞的NK细胞毒性和细胞因子的产生。(www.xing528.com)

人们普遍认为，微生物群落结构的改变在从炎症到发育异常到腺癌的逐步发展过程中起着推动作用。因此，通过操纵肠道微生物群来重新训练肿瘤进展的可能性似乎是合乎逻辑的。预防性应用双歧杆菌能减轻氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）/葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate，DSS）小鼠模型的体重，降低肿瘤的多样性和平均大小，降低促炎基因的表达。在AOM/DSS小鼠模型中，炎症和肿瘤的发生反映了乳酸杆菌、双歧杆菌和肠球菌可能是一种替代的组合，但高剂量的益生菌可能不是必不可少的。为了探讨益生菌预防作用的内在机制，检测肠道基因表达谱和微生物群落的变化，结果表明双歧杆菌（bifidobacterium，BiFISO）可能通过逆转肿瘤的发生而起到预防肿瘤的作用。这些基因，如CXCL-1、CXCL-2、CXCL-3和CXCL-5的表达，具有葡萄糖-亮氨酸-精氨酸基序双歧杆菌，并结合CXCR-2发挥其作用。据报道，与人癌旁组织相比，CXCL-1和CXCL-5在人结直肠癌标本中明显上调，通过上皮间质转化可增强结肠癌的进展和转移。通过减少粒细胞衍生的抑制细胞浸润，AOM/DSS可抑制结肠炎相关的肿瘤发生。此外，CXCR-2信号也可通过招募肿瘤相关中性粒细胞来增强实体肿瘤中的血管形成。BiFISO处理对CXCL-1、CXCL-2、CXCL-3、CXCL-5均有明显下调作用，提示双歧杆菌可能干扰多种肿瘤浸润性炎症细胞的迁移，重塑T细胞。另外，双歧杆菌又能明显改变肠黏膜微生物群落的组成，在AOM/DSS诱导的CRC小鼠和直肠癌患者中，嗅球菌明显增多。采用双歧杆菌治疗，双歧杆菌可通过抑制这些致病菌而减轻炎症和降低肿瘤形成。不同菌株乳酸杆菌的治疗降低了小鼠和人的结肠炎和结肠炎相关性癌变的严重程度。上述研究结果表明，益生菌合剂双歧杆菌对炎症相关CRC产生了有效的化学预防作用。