共生菌控制肠道信号转导与稳态

即使螯合机制阻止与肠上皮细胞最直接的相互作用，共生信号仍不断到达上皮细胞，并参与维持免疫耐受和稳态。事实上，在MyD88 KO小鼠中，通过TLR稳态的丧失导致结肠稳态的缺陷和增加了硫酸钠葡聚糖（dextran sodium sulfate，DSS）模型中的死亡率。通过与TLR和NLR、共栖体或它们的产物的相互作用，可以激活肠上皮细胞中的NF-κB信号。例如，肠道普通拟杆菌（B.vulgatus）通过I-κB（inhibitor of NF-κB，NF-κB的抑制蛋白）降解和RelA基因磷酸化在肠上皮细胞中激活NF-κB通路。NF-κB激活是维持上皮稳态的关键。事实上，肠上皮细胞特异性的途径激活NEMO（NF-κB主要修饰物）或两个上游NF-κB激活激酶IKK（I-κB激酶）1和IKK-2，导致严重的慢性肠道炎症，伴随着肠上皮细胞凋亡增加、屏障功能丧失和细菌易位发生。在没有MyD88的情况下，结肠炎改善，这表明它需要共生信号。同样，TAK-1（transforming growth factor activated kinase-1，转化生长因子蛋白激酶1）的上皮细胞特异性缺失，IKK（复合物上游的TLR信号分子）均可诱导凋亡细胞数量增加和引起严重的肠道炎症。证实TAK1和IKK在肠上皮细胞维持过程中起着NF-κB信号转导的作用。

同时，肠上皮细胞中过量的NF-κB激活可能导致结肠炎，而共生菌可以通过抑制NF-κB信号并发挥抗炎作用来控制这种炎症。例如，共生信号抑制新生小鼠中的通路活化剂IRAK-1（Interleukin-1 receptor related kinase-1，白介素-1受体相关激酶-1），以防止早期上皮损伤或可能抑制通路抑制剂IκBa在与肠上皮细胞接触后的降解。诱导过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）的刺激作用，它将细胞核激活的NF-κB结合并转移到细胞质中。NF-κB的过度激活与DSS结肠炎和结肠炎相关癌症的易感性增加。

微生物产物也通过诱导炎症细胞形成的NLR受体（Toll样受体）检测。炎性小体是一组大蛋白复合物，包括PRR（pattern recognition receptor，模式识别受体）微生物传感器，如NLR或黑色素瘤缺乏因子-2（absent in melanomq 2，AIM2，一种细胞内DNA感受器）；包含Caspase募集域（ASC）的适配蛋白凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC）和炎性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，其中最重要的是Caspase-1。炎性小体激活，通过激活的Caspase 1和其他半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，调节活性形式的促炎性细胞因子，如IL-1β和IL-18，以及其他炎症过程的产生。最近的一项研究报道，在肠上皮细胞中，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白-6（NLR family，pyrin domain containing 6，NLRP-6）炎性小体调节共生微生物和上皮稳态的组成。结果表明，NLRP-6缺陷小鼠获得结肠源性菌群并增加结肠炎症的易感性。NLRP-3炎性小体也参与了共生菌的调节和促进上皮再生，揭示了不同炎症细胞在肠上皮细胞的表达和功能，以及造血免疫细胞及其在免疫稳态中的作用。(www.xing528.com)

综合上述研究，提供了肠上皮细胞的模式识别受体通过NF-κB信号或炎性小体激活，在共生细菌控制下维持着上皮细胞的稳态。