肠道细菌调节上皮屏障-肠道微生物与消化系统疾病的研究成果

肠上皮细胞的几个子集构成肠上皮单层。这包括肠吸收肠细胞、肠内分泌细胞、杯状细胞和潘氏细胞，肠上皮细胞之间的紧密连接形成连续的物理屏障，分隔肠腔和固有层。同时，紧密连接将肠上皮细胞分隔成根尖和基底外侧部分，并帮助建立和维持肠上皮细胞的极性，这对于肠上皮细胞功能至关重要。杯状细胞产生大量的糖基化黏蛋白，形成黏液样的黏液层，覆盖上皮的管腔表面。在小鼠结肠中，黏液由两层组成，即外扩散层和与上皮紧密相连的内层。绝大多数的共生体被困在外层，内层几乎没有细菌。黏菌层在微生物区系中的关键作用是由缺乏结构黏液蛋白MUC2的小鼠的研究所证实的。MUC2缺陷小鼠缺乏黏液层，允许共生细菌与肠上皮细胞直接接触，从而导致自发性结肠炎和结直肠癌发生。除此物理分离外，黏液层提供了分泌的抗菌分子，它有助于细菌隔离。这些分子包括肠上皮细胞衍生的物质，如AMPS，和非肠上皮细胞衍生的物质，如SIgA，这是通过肠上皮细胞传递的。此外，潘氏细胞衍生的杀菌分子，如防御素、溶菌酶、组织蛋白酶、分泌磷脂酶A2和C型凝集素在管腔中分泌，并有助于一般的细菌螯合，以及保护腺窝中的干细胞。

共生细菌调节肠上皮细胞屏障功能。微生物引起上皮屏障功能障碍机制：①共生细菌，如双歧杆菌，产生SCFA，保护肠上皮细胞，抑制NF-κB活化。②黏膜浆细胞产生的二聚体IgA与上皮细胞基底外侧表达的聚合免疫球蛋白受体结合，并被传递到顶端表面，并作为SIgA释放。IgA类开关和聚Ig受体表达受共生细菌的调控。③共生细菌以TLR依赖的方式诱导潘氏细胞中的多个AMP如RegⅢ（钙依赖性植物凝集素Ⅲ）β、RegⅢγ、血管生成素-4。④共生细菌增强紧密连接（TJ）。上皮小带闭塞蛋白ZO-1以TLR依赖的方式被共刺激上调。⑤共生细菌诱导肠上皮细胞表面蛋白的岩藻糖基转移酶基因（algae glycosyl transferase gene，FUT）2和岩藻糖基化表达。⑥共生细菌产物如LPS和肽聚糖（peptidoglycan，PGN）诱导杯状细胞产生黏液。

共生细菌可以上调紧密连接分子并控制肠道通透性和通过TLR受体的微生物信号，它是维持上皮屏障所必需的。确实，在TLR2和MyD88缺陷小鼠中，ZO-1的表达、紧密连接的形成和上皮的周转被破坏，结果导致上皮损伤的易感性增加。(www.xing528.com)

共生细菌诱导黏液分泌和AMPS。在GF小鼠中，黏液层显著减少，但在暴露于细菌产物（如LPS或肽聚糖）时得到恢复。RegⅢγ是C型凝集素家族的成员，靶向革兰阳性细菌的细胞壁肽聚糖。通过共生菌诱导肠上皮细胞在稳定状态下产生RegⅢγ，TLR/MyD88依赖性的微生物信号直接诱导潘氏细胞限制MyD88的表达，可恢复微生物诱导的RegⅢγ表达并恢复上皮屏障功能的缺陷。在MyD88缺陷微血管中的上皮屏障功能中，血管生成素-4是一种具有杀微生物活性的潘氏细胞分泌的核糖核酸酶样蛋白，在GF微血管中显著表达。同样，RegⅢβ、CRP管蛋白和抵抗素样分子β的表达受到MyD88的调节。提示在TLR依赖的方式中，多个抗微生物分子的表达是在共生体刺激下发生的。相反，一些溶菌酶、分泌型磷脂酶A2、人类抗菌肽LL-37、α-防御素和某些β-防御素的表达似乎不受微生物学的影响。与SIgA的控制相结合，这些研究表明，共生体主要调节肠上皮屏障系l因子（intestinal epithelial barrier group 1 factor），共生细菌的组成如何影响屏障功能尚不完全清楚。