根除幽门螺杆菌的治疗方案争议性与局限性

世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC工作组）报告说，截至2014年9月，全球约80%的慢性胃炎与幽门螺杆菌感染相关，幽门螺杆菌根除治疗可将胃癌的发生率降低30%～40%。根除幽门螺杆菌可以改善胃炎症状，阻止胃黏膜损伤的发展，进一步防止幽门螺杆菌引起的DNA损伤，改善胃酸分泌，恢复正常的微生物组。日本的一项最新研究表明随着幽门螺杆菌根除率的增高，胃癌死亡率呈明显下降趋势。一些前瞻性和回顾性研究均证实，成功根除幽门螺杆菌可能会在内镜切除早期病变3年内减少异时性胃癌的发生。日本早在2013年就推出了根除幽门螺杆菌的治疗战略，目的是减少与胃癌有关的死亡人数、胃癌新病例的数目以及相关的医疗费用。且其研究表明，经过10年或10年以上的幽门螺杆菌治疗后，老年（＞60岁）和中龄（40～59岁）人群患胃癌的危险性明显低于相应的一般人群（P＜0.05）。虽然在幽门螺杆菌治疗后9年内，幽门螺杆菌治疗组胃癌的发生率明显高于对照组（P＜0.05）；但在幽门螺杆菌治疗后10年以上年龄组（＞60岁）和中等年龄组（40～59岁）患胃癌的危险性明显低于对照组（P＜0.05）。这表明胃癌的发病率和死亡率在开始根除治疗后不能在9年内降低，但在10年后可以降低。

目前抗生素联合质子泵抑制剂的三联或四联疗法广泛用于幽门螺杆菌的根除治疗，且疗效较好。但是，迄今为止，仍无可防治幽门螺杆菌感染的疫苗问世。由于幽门螺杆菌阳性状态对哮喘和胃食管反流等疾病具有保护作用，抗菌药物的使用会导致消除后的并发症，如食管腺癌、哮喘、代谢紊乱等。研究表明，亚洲人根除幽门螺杆菌后反流性食管炎的发生率可能增加，根除幽门螺杆菌后胃酸分泌明显增加。在一项对日本人进行的大规模横断面研究中，慢性幽门螺杆菌感染和成功根除幽门螺杆菌的患者中反流性食管炎的患病率分别为（2.3%与8.8%；P＜0.000 1）；同时一项韩国研究表明，与持续感染组中反流性食管炎的患病率相比，成功根除幽门螺杆菌后反流性食管炎的患病率增加（OR＝2.34）。此外，由于抗生素造成胃无菌性的不确定性、预防幽门螺杆菌致瘤性，甚至诱导耐药性成本的不确定性，而不是减少微生物与宿主的共同进化，所以抗生素的有效性是值得怀疑的。另外一项对24例意大利消化不良患者的调查表明，虽然PPI治疗对胃微生物组成没有重大影响，但报道了链球菌相关丰度的增加。根据这些结果，在一项对19例接受PPI治疗的英国患者和20名胃正常患者的代谢活性胃微生物群落进行分析的研究中，发现PPI治疗的患者的胃微生物区系相对较少改变，但PPI治疗的患者链球菌明显富集。另外两项大型研究也报道了PPI使用者肠道微生物区系中链球菌科的富集。在胃和肠道中观察到的上消化道共生体的富集，可能与抑酸治疗引起的胃高酸屏障的破坏有关。因此目前的治疗方案仍有其争议性和局限性。鉴于炎症在胃癌的发生中起着关键的作用，幽门螺杆菌对胃外组织具有有益的作用，因此，将幽门螺杆菌的活性状态微调到对其有益的部位，并针对其在有害组织中的炎症作用，可能是一种有效的治疗方法。这一策略可以与研究表明益生菌和其他营养因子的抗炎作用相一致，如马斯提哈胶对幽门螺杆菌的作用。因此临床可以考虑使用来自幽门螺杆菌临床分离株的基因组或转录信息来指导临床行动。例如，可以设计治疗策略，以消除与幽门螺杆菌相关的癌症基因的表达，同时保持那些对胃外组织有益的基因的表达，有研究提出了一种与精确医学方法相一致的方法，称为“精确的肿瘤微生物生物学”，同时基因型的差异也需要考虑，因为幽门螺杆菌菌株已经显示出由于突变和重组事件而产生的显著的遗传变异。鉴于评估细胞DNA损伤技术的进步，研究主张应监测幽门螺杆菌感染患者的DNA损伤，同时确定他们的炎症状态。至少在理论上，通过针对相似的分子、细胞或基因组机制来同时预防胃癌和根除幽门螺杆菌是可能的。拓扑异构酶是一个潜在的例子。一方面，细菌拓扑异构酶是喹诺酮类药物的靶标，在克拉霉素耐药水平高的地区，如欧洲和资源贫乏的地区，喹诺酮类药物被用于根除幽门螺杆菌。另一方面，真核生物拓扑异构酶抑制剂是公认的抗肿瘤药物，可能有助于降低基因组的不稳定性。越来越多的治疗胃癌的有机化合物的广泛收集为筛选抗肿瘤作用的化合物提供了机会，也为收集哪些药物最有效地用于胃癌的应用提供了初步线索。有希望的化合物可能包括用于乳腺癌治疗的细胞周期蛋白依赖性激酶-4和6抑制剂，肿瘤细胞生长抑制因子，如凝固酶抑制剂和ATR（共济失调-毛细血管扩张症和Rad3相关）抑制剂。表观遗传治疗为治疗耐化疗和耐放射肿瘤提供了一种潜在的治疗方法；但是，由于对致癌机制的了解有限，这些实验性治疗仍处于起步阶段。进一步的研究需要揭示表观遗传的变化，作为有针对性的分子治疗或预测胃癌预后的新的生物标记物的基础。研究认为，通过幽门螺杆菌相关的表观遗传改变可以通过去甲基化药物来实现对胃癌的化学预防。表观遗传药物在治疗某些血液学癌症方面的成功为类似的方法治疗实体肿瘤（如胃癌）开辟了新的可能性。(www.xing528.com)