肠道微生物变化胃癌相关

除了动物实验，有报道在2018年通过利用16Sr RNA基因测序对西安地区81例胃癌患者的不同组织学阶段的胃黏膜微生物区系进行研究，其中浅表性胃炎21例，萎缩性胃炎23例，肠化生17例，胃癌20例。结果表明，与浅表性胃炎患者相比，肠化生患者和胃癌患者的胃微生物区系明显减少。浅表性胃炎、萎缩性胃炎和肠上皮化生的菌群分布无明显差异，但这三个阶段的菌群与胃癌的微生物群有显著的差异（P＜0.05）。浅表性胃炎、萎缩性胃炎和肠化生的菌群分布差异显著。与浅表性胃炎相比，胃癌组织中有21个类群富集，10个类群消失，且随着疾病的进展，它们之间的相互作用强度也在增加。该研究中还发现胃癌的黏膜菌群中富集口腔细菌，例如微小微单胞菌、P.stomatis Slackia exigua、咽峡炎链球菌，这一发现值得进一步研究来揭示口腔细菌和胃癌之间的因果关系。提示鉴别胃癌危险的线索也许可通过痰液细菌培养的方式来进行。有学者进一步对有消化道症状的慢性活动性胃炎、消化性溃疡和胃癌等患者的胃内微生态进行研究。对幽门螺杆菌阳性和阴性慢性胃炎患者的口腔、胃及十二指肠的分泌液和黏膜进行测序分析，发现幽门螺杆菌阳性组的胃黏膜中作为优势菌门的放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和梭菌门相对丰度明显低于幽门螺杆菌阴性组。同时，幽门螺杆菌阳性组的胃液中变形菌门相对丰度远高于幽门螺杆菌阴性组，而双球菌、纤毛菌、丙酸杆菌、梭杆菌、放线菌、韦荣球菌、嗜血杆菌、链球菌及普氏菌等9个菌门的相对丰度则降低；在属水平上，幽门螺杆菌阳性组中螺杆菌属相对丰度升高而嗜血杆菌属则明显降低。幽门螺杆菌阳性与阴性组的口腔和十二指肠黏膜菌群则无明显差异。此外，在人体不同疾病阶段如慢性胃炎、肠化及胃癌，比起幽门螺杆菌阳性标本，幽门螺杆菌阴性的样本中胃部微生物相互作用更强烈。综上，推测可能幽门螺杆菌与胃内其他细菌共同促进了胃相关疾病的发生。

根据绝大多数的报道，当幽门螺杆菌存在时，这种细菌是最丰富的微生物组分，占胃微生物群的40%到95%以上。除了发现幽门螺杆菌是幽门螺杆菌阳性患者胃中最丰富的细菌外，还发现幽门螺杆菌阳性患者胃内微生物区系的多样性低于幽门螺杆菌阴性患者。有研究对81例幽门螺杆菌阳性的葡萄牙慢性胃炎患者的胃微生物区系进行了分析，结果表明，随着幽门螺杆菌丰度的增加，多样性显著降低（未显示数据）。相应地，一项评估根除幽门螺杆菌治疗前后胃微生物区系的研究表明，根除幽门螺杆菌导致了细菌多样性的增加。2017年的一项研究包括20名胃正常的白种人，没有幽门螺杆菌感染的证据，一致认为普雷沃菌是最丰富的（23%），其次是链球菌科（10%）。事实上，与其他感染幽门螺杆菌的患者相比，这些胃的微生物区系具有最高的微生物多样性和细菌丰富度。胃癌时胃内真实的菌群构成情况，以及胃癌状态下胃内其他菌群与幽门螺杆菌的关系等并不清楚。而且现有的少量研究主要针对国外人群，中国人群健康和胃部疾病状态下的胃内菌群结构特征并不清楚。从消化道微生态角度出发，通过微生物群落高通量测序方法分析胃癌和胃多发息肉患者胃内微生物群落构成和多样性特征。2018年有项研究以通过高通量测序平台和生物信息学分析方法分析胃癌患者胃内微生物群落构成和多样性特征，以中国北方地区汉族人群为基础，纳入首次内镜下证实并未接受任何药物和手术治疗的胃癌和胃多发息肉患者，同时以无消化系统症状且胃镜检查正常的中国北方汉族健康查体人员作为健康对照组，对目标疾病患者和中国健康人群的胃内菌群结构和多样性进行分析，研究结果表明，在健康人群中处在前10位的细菌门类依次为变形菌门、拟杆菌门、放线菌门、硬壁菌门、圆齿古细菌界、酸杆菌门、疣微菌门、蓝藻菌、硝化螺旋菌门和芽单胞菌门；相对丰度大于1%的共6种，蛋白菌门丰度高达72.4%，拟杆菌门占8.53%，放线菌门占7.23%，硬壁菌门6.34%，圆齿古细菌界占1.71%；其他菌门丰度在1%以下，未分类的菌门占0.04%，大部分样本的胃内细菌群落中变形菌门丰度比例最高，且每个样本在门水平具有各自的分布特征。胃腺癌患者胃内相对丰度靠前的主要细菌门类中，前10位菌门依次为：变形菌门（56.42%），圆齿古细菌界（14.29%），拟杆菌门（8.33%），硬壁菌门（7.87%），放线菌门（5.27%），疣微菌门（3.01%），梭杆菌门（2.24%），芽单胞菌门（0.85%），浮霉菌门（0.4%），硝化螺旋菌门（0.4%）（表24-1）。该研究初步揭示了胃腺癌患者与健康人群、胃多发息肉患者和健康人群，以及胃腺癌患者胃内细菌群落结构和多样性均存在差异，证实了胃癌患者肠道菌群的构成发生了显著变化，这对于胃癌的预防及早期诊断提供了理论依据。该实验研究除了发现胃癌患者与健康人群间的胃内细菌群落结构和多样性均存在显著差异，另外还通过胃腺癌组正常胃窦、胃体及胃癌组织相关细菌群落构成的PCoA分析，结果显示无法将癌组织相关细菌群落结构和镜下正常的胃窦和胃体黏膜相关菌群有效地区分开；其次，根据病变部位进行区分，如非贲门腺癌和贲门腺癌间的胃内菌群结构并无显著差异，并且通过使用基于Unifra的UPGMA方法对胃腺癌内部不同分组间细菌群落构成的相似性进行聚类分析，同样无法有效实现组间聚类。这些内容进一步提示胃内细菌群落构成可能不受解剖学和组织病理学等因素的影响。同时，在临床治疗中，也为以利用微生态试剂靶向改善肠道菌群以达到明显降低化疗等治疗手段的不良反应、改善预后、延长患者寿命、提高生活质量和有效治疗提供新思路。

表24-1　胃腺癌患者胃内群落主要门类构成情况(www.xing528.com)

另外有研究表明，微生物失调与微生物多样性呈负相关，在癌症中明显高于胃炎，这一发现在其他患者队列中得到了验证。在ROC分析中，微生物失调可以区分胃癌患者和慢性胃炎患者。有趣的是，通过微生物群整体的失调鉴别胃癌比通过个别属的改变更容易，这表明微生物群落的改变作为一个整体而不是特定的细菌有助于胃癌的发展。由于分泌胃酸能力不同，胃窦和胃体的微生物定植也有所区别。有研究通过454焦磷酸测序的方法，发现幽门螺杆菌阴性的胃癌组在胃窦部和胃体表现出较高比例的链球菌（厚壁菌门），胃体比例更高。在幽门螺杆菌：阴性的胃癌组中，胃体的假性肺炎链球菌、副血链球菌、口腔链球菌的多样性和组成均高于其他菌，提示胃体黏膜上微生物群的分析有助于鉴定非幽门螺杆菌细菌在胃癌中的作用。