(一)幽门螺杆菌毒力因子作用
为了实现这一目标,幽门螺杆菌已经具备了许多进化的毒力因子,其中包括两个最重要的因子:空泡毒素A(VacA)和一种与细胞毒素基因A相关的活性蛋白(CagA)。VacA是由VacA基因编码的一种分泌性蛋白。所有的幽门螺杆菌菌株都有VacA基因,但它们的表达能力不同。VacA分泌在胃癌患者中比胃炎患者(单独)更常见,表明表达与致病性之间存在联系。对59种不同的幽门螺杆菌分离株进行鉴定,发现存在三个不同的VacA序列家族(SLA、SLB和S2)和两个不同的中间区等位基因家族(ml和m2)。具有ml/sl等位基因的亚株是致炎能力最强的亚型。VacA由P55和P33蛋白组成。P55在胃上皮内产生孔隙,而P33在接种时破坏线粒体分裂机制,导致上皮细胞死亡。VacA还能与CD4+T淋巴细胞结合,内化后可阻止活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)的去磷酸化。磷酸化的NFAT保留在胞质中,因此不能激活其靶基因,从而抑制抗原依赖的T细胞增殖。另外,VacA还通过诱导树突状细胞表达和释放抗炎细胞因子IL-10和IL-18而发挥免疫抑制作用CagA。作为影响胃癌的幽门螺杆菌毒力因子,幽门螺杆菌基因型可分为细胞毒素相关抗原CagA阳性与CagA阴性,大量流行病学资料表明CagA阳性与胃癌的发生高度相关。2002年1月,日本科学家Higashi报道CagA阳性的Ⅰ类菌株与胃癌有直接关系并阐明了其基本致癌过程为幽门螺杆菌表达的CagA蛋白能促进癌基因的信号转导,促进细胞分裂,导致癌症的发生。CagA是由一个致病岛编码的,它存在于全世界60%~70%的幽门螺杆菌菌株中。同样的致病岛也编码一个N型分泌系统,作为一个分子注射器,允许CagA进入宿主细胞,一旦进入宿主细胞质,CagA就可以被EPIYA基序中的宿主激酶磷酸化。磷酸化和非磷酸化的CagA都能够激活影响宿主反应的信号通路,包括炎症、增殖和细胞极性。然而,CagA磷酸化在胃癌的发生、发展中起着重要作用,因为表达野生型CagA的转基因小鼠,但不表达抗磷酸化的CagA的小鼠,会发展成胃癌,感染幽门螺杆菌CagA阳性菌株和带有更多磷酸化基序的CagA菌株的患者,患胃癌前病变和胃癌的风险增加。此外,CagA影响宿主疾病的进展。最近的一项荟萃分析得出结论,CagA+H.pylori+状态的个体患胃癌的风险高于CagA-H.pylori+状态的个体,这表明CagA蛋白在成人胃癌中发挥作用。CagA蛋白还通过与酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白epsilon(YWHAE,14-3-3家族成员)相互作用而激活NF-κB感染。幽门螺杆菌CagA阳性菌株增加肿瘤前病变进展的风险。幽门螺杆菌通过向胃上皮细胞注射CagA,诱导胃黏膜上皮细胞产生β-连环蛋白(β-catenin)活性。除了其细胞质形式外,β-catenin还以膜结合的形式存在,将E钙离子依赖的细胞黏附素(E-cadherin)受体与肌动蛋白细胞骨架连接起来。细胞内CagA与E-cadherin相互作用,破坏其与β-catenin的联系,从而使其易位进入细胞核。这种易位的结果是激活了与胃癌有关的基因,CagA还通过激活PI3K-AKT通路诱导β-catenin活性。AKT被PI3K磷酸化。AKT磷酸化然后失活,糖原合成激酶3β(glycogen synthesis kinase 3β,GSK3β)释放β-catenin进行核转位。PI3K-AKT通路的持续活性是通过CagA与肝细胞生长因子受体MET39结合而实现的。另外幽门螺杆菌在胃中存活的成功取决于机体的趋化运动、产生脲酶的能力以及它对不断变化的环境的抵抗力。其中尿酶在尿素水解成氨的过程中起着维持幽门螺杆菌生态位的重要作用。脲酶催化尿素分解为NH3和CO2,提供中和酸和缓冲酸的能力,从而创造了一个合适的微生境。它还通过降低黏性促进黏液的扩散,并调节宿主对幽门螺杆菌的免疫反应。因此,脲酶是决定幽门螺杆菌适合度的关键因素。
(二)幽门螺杆菌引起的炎症与胃癌的发生
幽门螺杆菌可引起宿主信号通路的某些改变,例如MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin和P13K等多种细胞内途径,可影响多种细胞,导致炎性细胞因子的产生增加,细胞凋亡、增殖、分化发生改变,最终导致上皮细胞向肿瘤细胞转化。幽门螺杆菌通过诱导的模式识别受体信号通路导致AP1和NFκB转录部位的产生,导致细胞因子和趋化因子的产生。此外,许多与炎症相关的介质包括自由基、前列腺素、生长因子和基质金属蛋白酶的产生增加,细胞因子由上皮细胞释放到固有层,激活巨噬细胞、树突状细胞和其他炎症介质。这种反应激活初级T淋巴细胞、调节性T淋巴细胞、B淋巴细胞和中性粒细胞,引起先天性免疫反应,产生抗菌肽、炎症调节剂和各种活性氧自由基,导致胃黏膜的慢性炎症和DNA的氧化破坏。这些问题刺激了DNA的破坏和致癌突变以及各种表观遗传修饰,如DNA甲基化和组蛋白的改变,DNA甲基化在幽门螺杆菌感染引起的胃癌发生中具有重要意义。通过对幽门螺杆菌感染的蒙古沙土鼠胃黏膜DNA甲基化水平进行分析,在感染的动物中发现甲基化的增加与感染的持续时间相关。幽门螺杆菌根除只导致少数特定基因的DNA甲基化水平下降,而且即使在根除幽门螺杆菌之后,大多数情况下高甲基化水平仍然存在。这种高甲基化在用免疫抑制剂治疗时被抑制。这表明幽门螺杆菌诱导的炎症在DNA甲基化的诱导过程中是重要的。幽门螺杆菌感染引起胃黏膜强烈的炎症反应,导致几种炎性细胞因子如IL-1的上调,进而导致DNA甲基化水平的异常。幽门螺杆菌感染的巨噬细胞与胃上皮细胞共同孵育可诱导iNOS的表达和NO的产生,从而导致胃上皮细胞RUNX 3基因的高甲基化。同样,一些体内研究表明幽门螺杆菌相关的炎症反应主要参与DNA甲基化导致胃癌的发生。根除沙土鼠幽门螺杆菌并不能降低胃上皮细胞的DNA甲基化水平,但环孢素A治疗可阻断DNA甲基化的诱导。在对沙土鼠进行的一项类似的研究中,发现使用去甲基化试剂,如5-氮-2-脱氧胞苷,就足以降低幽门螺杆菌诱导的DNA甲基化水平,从而预防胃癌,这也为胃癌的预防治疗提供了思路。此外,临床研究还表明,在一些基因启动子中发现了更高水平的DNA甲基化,这些甲基化水平与胃炎症和癌前病变的严重程度相关。这些改变在许多阶段为肿瘤的发生和发展提供了物质来源,其中包括白细胞的复发、新血管生成、增殖、存活、侵袭,以及最终的癌细胞转移。癌抑制基因、启动子和调控障碍中的相关表观遗传修饰,一些细胞通路随后被改变,作为胃癌潜在形成的一个非常相关的因素。另外幽门螺杆菌还可以通过CagA和VacA诱导或抑制自身吞噬缺陷,导致胃癌的发生。受损或缺陷的自噬导致细胞毒性物质的积累,如ROS和p62,从而导致DNA突变增加、基因组不稳定和癌症形成的风险。
(三)宿主的自噬与胃癌
近年来,已经发现幽门螺杆菌可以影响宿主的自噬途径,这是一个受保护的过程,在这个过程中,细胞内的蛋白质、器官和病原体被分离、消化和降解。最近发表的研究表明,VacA可以改变宿主的途径,这可能对幽门螺杆菌的癌变有重要的意义。加重感染的最重要的细胞机制包括内质网(内质网)应激、未折叠蛋白反应、自噬、氧化应激和炎症。(www.xing528.com)
(四)宿主个体的易感性
其在幽门螺杆菌引起的胃炎症反应中也起着重要的作用。过度表达促炎细胞因子,如IL-1,IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α与胃上皮高度增殖有关,这些基因的启动子或非编码区的遗传变异与胃癌发生的风险增加有关,幽门螺杆菌感染可刺激COX-2启动子活性,并通过启动子甲基化改变p 16、RUNX 3等抑癌基因的表达。有研究对幽门螺杆菌感染的非癌胃黏膜中几种抑癌基因、蛋白编码基因和miRNA的甲基化状态进行了分析。事实上,大多数抑制肿瘤的基因被幽门螺杆菌诱导的高甲基化所沉默。因此,在幽门螺杆菌感染的胃黏膜中,这种异常表观遗传场缺陷的积累可能是胃癌发生的危险因素,同时也提示幽门螺杆菌感染的胃黏膜中这种表观遗传场缺陷的积累使其易于发生胃癌。另外幽门螺杆菌削弱了中央DNA修复机制,诱导瞬间突变表型,使胃上皮细胞遗传不稳定性增加,从而诱导感染者的胃癌发生;炎性因子多态性使个体感染幽门螺杆菌后出现不同的炎症反应强度和类型、胃酸的分泌情况,呈现不同的临床表型。近年来,有研究提示IL-1-1b-31 C/T和IL-1-1b-511 C/T多态性与胃癌密切相关,Ma等的Meta分析提示IL-1-1b-511-C/T和IL-8-251T/A基因多态性可能作为幽门螺杆菌相关胃癌的危险因素,也可能与遗传修饰有关,包括一些胃特有管家基因的乙酰化和甲基化。例如幽门螺杆菌感染引起的组蛋白去乙酰化酶-6表达减少与胃癌的致癌转化有关;另外有研究表明在幽门螺杆菌阳性的胃癌患者中,幽门螺杆菌可能介导PI3K/AKT/USK3β信号通路的传导。最近一项新的研究提出在胃底腺,除了Wnt的信号分子,还发现了R-spondin信号分子作用于干细胞群里,使其更新运转过度。还有其他一些因素,例如:幽门螺杆菌刺激活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,导致炎性介质的表达以及感染组织中凋亡和增殖过程的不平衡;缺氧诱导因子-Ⅰ(hypoxia-inducible factorⅠ)是与细胞增殖和凋亡密切相关的一类分子,其水平高低与胃癌密切相关。还有值得注意的是,在遗传易感的宿主中,感染毒性更强的幽门螺杆菌菌株显著增加了胃癌的风险。
(五)环境因素
吸烟、饮酒和食盐摄入是公认的影响胃癌风险的环境因素。事实上,与从不吸烟的人相比,曾经和现在的吸烟者患胃癌的风险更高,而且在现在的吸烟者中,每天吸烟的数量增加了患胃癌的风险。与戒酒者相比,大量和非常大量饮酒的人患胃癌的风险更高,这些关联与幽门螺杆菌感染状况无关。食盐的摄入也与胃癌风险相关,随着摄入水平的提高,患胃癌的风险逐渐增加。因此,在感染的动物模型中,高盐饮食加速了胃癌的发生,特别是在感染了CagA阳性幽门螺杆菌菌株的动物中;其他的包括蠕虫感染、膳食抗氧化剂摄入、吸烟等被认为是增强幽门螺杆菌感染诱导肿瘤发生的潜在危险因素;另一方面,食用水果和白色蔬菜是丰富的维生素C的来源,是负相关的胃癌风险。
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